• 专利附录
  • 专利说明
  • 权利要求
  • 类似技术
  • 同族专利
  • 引用文献
  • 法律状态
  • 优先权
    • 专利摘要:
    本發明是有關於一種用於治療神經退化性疾病之醫藥組成物。
    公开号:TW201322993A
    申请号:TW101131466
    申请日:2012-08-30
    公开日:2013-06-16
    发明作者:Sibylle Hess；Christian Hoelscher；Andrees Boehme；Agnes Menut；Laurent Pradier；Veronique Taupin
    申请人:Sanofi Aventis Deutschland；Univ Ulster；
    IPC主号:A61K38-00
    专利说明:
    用於治療神經退化性疾病之醫藥組成物
    本發明之主題是一種用於預防或/及治療神經退化性疾病之醫藥組成物，該組成物包含desPro36艾塞那肽(Exendin)-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥學上可接受之鹽，以及視情況選用之藥學上可接受之載劑、佐劑或/及輔助物質。 阿茲海默症
    阿茲海默症(AD)是一種造成皮質神經元(尤其是在聯絡新皮質與海馬迴中)喪失，又使得認知功能減緩且漸進喪失，最終導致癡呆與死亡的神經退化性疾患。此疾病的主要特徵為錯誤折疊的蛋白質團聚並沉積(Bertram et al 2010；Mancuso et al 2010)：(1)團聚的β澱粉狀蛋白(Aβ)肽有如細胞外老年或神經炎”斑塊”，以及(2)過磷酸化τ蛋白有如細胞內神經纖維”糾結”(NFT)。
    從遺傳學的角度來說，AD分為兩種形式：(1)早期發病型家族性AD(<60歲)，以及(2)晚期發病型偶發性AD(>60歲)。造成澱粉狀蛋白前驅蛋白(APP)、早老蛋白1(PSEN1)與早老蛋白2(PSEN2)基因突變的罕見疾病已知會造成早期發病型家族性AD，而APOE(對偶基因4)對晚期發病型AD來說是單獨一個最重要的風險因子(Bertram et al 2010)。
    藉由蛋白質氧化與脂質過氧化證實，粒線體功能不全與氧化壓力是AD腦部的特徵。活性氧物質(ROS)生產以及化學活性物質藉由抗氧化劑而分解之間的失衡會造成氧化壓力。Aβ具有直接的氧化效用，但其亦可破壞粒線體氧化還原活性，致使自由基增加。相對於其他哺乳動物細胞類型，神經元因為具有低濃度抗氧化劑而較無法抵禦對抗ROS增加，因此，被視為對氧化壓力高度敏感。對初代神經元培養物添加Aβ會抑制ATPase，改變細胞電位以及Ca2+流入(Varadarajan et al 2000；Higginsa et al 2010)。
    目前，對於這種極具破壞性的疾病並沒有治療方法，且少數由美國食品藥物管理局(FDA)所核可的治療並無法停止AD進展而在改善症狀方面僅部分有效(Wollen 2010,Aderinwale et al 2012)。現在，經核發許可之對抗AD的醫藥療法為乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如他克林(Tacrine)、多奈呱齊(Donepizil)、利伐斯的明(Rivastigmine)、雪花蓮胺(Galantamine)以及NMDA受體拮抗劑美加米星(memantine)。這些藥物的效用非常有限，且此外主要作用是減少症狀而非防止疾病發展。其他藥物可以”仿單外標示(off label)”的方式來使用，諸如史塔丁(膽固醇濃度降低劑)、抗高血壓藥物、消炎藥或其他藥物。這些藥物中沒有一者被證實會減少AD進展(Kaduszkiewicz et al 2005；Hölscher,2005)。其他治療AD的策略仍在研究中。已發現，神經生長因子α(NGF)可降低老年斑並增進認知功能(De Rosa et al 2005)。因為胰島素抗性目前已知是AD的主要難題(Hölscher and Li,2010)，其他生長因子(諸如腸促胰島素激素類升糖素肽-1(GLP-1))代替胰島素本身在臨床前研究中顯示良好的效用。GLP-1腸促胰島素(incretin)類似物利拉鲁肽(liraglutide)在AD的基因轉殖小鼠模型之腦部中降低澱粉狀蛋白斑塊的數量、降低β澱粉狀蛋白濃度、預防認知障礙以及突觸功能不全、降低發炎反應與提高突觸生長與神經生成(McClean et al 2011)。腦部中的澱粉狀斑塊與相關發炎反應是AD的主要特徵。發現到在AD的基因轉殖小鼠模型中使用另一種GLP-1類似物受體促效劑有類似的保護效用(Li et al 2010)。 帕金森氏症
    帕金森氏症(PD)是一種肌肉運動的慢性神經退化性疾患，一般特徵在於黑質紋狀體神經元的選擇性退化、多巴胺的合成能力大幅降低以及之後無法佔據紋狀體多巴胺受體(Gandhi et al 2005)。在臨床上出現疾病之前，在黑質緻密部(SNc)中的黑質紋狀體神經元安靜地發生死亡，可能是因為同時發生細胞凋亡、興奮性毒性、自由基媒介的神經發炎事件。提供治療的治療策略或阻止PD病理學的方法仍找不到。已建立的藥物療法基本上具有緩解效果但不是在所有患者中都有效。因為細胞凋亡在選擇性黑質紋狀體神經元死亡中是主要構成要素之一(Schapira 2001)。未來的治療策略可能涉及標靶性使用帶有抗細胞凋亡特性的生物分子。另外，正向的治療效用可由帶有神經營養特性或刺激具有多巴胺能性表現型的細胞進行神經生成的分子所產生。現今已發現，在PC12細胞培養物受到興奮性毒性壓力時，類升糖素肽-1受體(GLP-1)促效劑艾塞那肽-4顯示神經營養特性(Perry et al 2002)以及神經保護特性(Perry et al 2002)。最近，已顯示(Harkavyi et al 2008)艾塞那肽-4在兩種PD小鼠模型中在黑質損傷後阻止其進展，或甚至予以逆轉。另外，亦顯示艾塞那肽-4治療在PD的1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)小鼠模型中保護多巴胺能性神經元免於退化、維持多巴胺濃度並改善運動功能(Li et al 2009)。 杭丁頓氏症
    杭丁頓氏症(HD)是一種遺傳性神經退化性疾患，典型特徵為不自主身體運動，以及精神與認知異常。HD的遺傳性缺陷涉及在HD基因的外顯子1中CAG三核苷酸重複的增加，使得在杭丁頓(htt)蛋白中多麩胺酸增加。這引起異常加工以及有害細胞內團聚。近來已顯示艾塞那肽-4治療在胰臟以及腦會抑制突變型htt內含物、改善代謝效用與運動功能異常，且延長HD小鼠的存活時間(Martin et al 2008)。 中風
    中風的病理生理學包括皮質與紋狀體神經元經由細胞凋亡而死亡(Mattson,2007)。
    近來已顯示，在暫時性中大腦動脈梗塞中風小鼠模型中投與艾塞那肽-4會降低腦部損傷並改善功能性結果(Li et al 2009)。在沙鼠的大腦缺血性模型中，進一步顯示使用艾塞那肽-4的GLP-1受體刺激會藉由干擾小神經膠質細胞活化來減弱缺血相關神經元死亡而對抗暫時性大腦缺血損傷(Lee et al 2011)。Teramoto et al (2011)顯示艾塞那肽-4在大腦缺血-再灌注損傷小鼠模型中是有效的。艾塞那肽-4治療明顯減低梗塞體積並改善功能性缺陷。 周邊感覺神經病變
    約60至70%患有糖尿病的個體具有某種程度的神經學損傷，尤其是會造成手部及/或腳部的感覺受損、胃運動緩慢或腕隧道症候群的神經病變。目前沒有一種療法被證實能逆轉由長期高血糖症與相關代謝失調所造成的神經學損傷。已在核狀神經結的神經中鑑別到GLP-1表現，暗示GLP-1在周邊神經傳導中的角色(Nakagawa 2004)。在非糖尿病囓齒動物中由吡哆醇引起的周邊神經病變的齧齒動物模型中，GLP-1以及s.c.艾塞那肽-4顯示部分保護對抗數種吡哆醇引起的功能性與型態缺陷並促進軸突尺寸正常化(Perry et al 2007)。 認知功能、情緒及記憶：
    GLP-1受體促效劑能夠在囓齒動物中增高認知功能，如同在莫瑞斯水迷宮試驗(Morris water maze)中所測量般；GLP-1受體剔除小鼠具有特徵為學習缺陷的表現型，其在海馬迴GLP-1受體基因轉移之後復原(During et al 2003)。近來，Isacson et al(2010)顯示，長期艾塞那肽-4治療在成年囓齒動物中對於海馬迴相關認知與情緒相關行為的效用。在另一個研究中，發現在糖尿病小鼠模型的背根神經節中，可透過艾塞那肽-4逆轉多發性神經病變(Himeno et al 2011)。另一種GLP-1類似物利拉鲁肽已顯示在患有高脂飲食引起之肥胖症與胰島素抗性的小鼠中對認知功能和海馬迴突觸彈性表現效用(Porter et al 2010)。 類升糖素肽1
    類升糖素肽1、GLP-1或GLP-1(7-36)是一種具有30個胺基酸的肽激素，編碼在升糖素原基因中。其主要在腸的腸內分泌L細胞中製造並當含有脂肪、蛋白水解物及/或葡萄糖的食物進入十二指腸時被分泌到血流中。受GLP-1所活化之最為廣泛研究的細胞為胰臟中的胰島素分泌β細胞，而其明確作用為放大葡萄糖引起的胰島素分泌。在β細胞中的GLP-1受體(GLP-1R)活化之後，腺苷酸環化酶(AC)被活化且生成cAMP，又使得第二傳訊者途徑的cAMP-依賴性活化，諸如蛋白激酶A(PKA)與Epac途徑。和增高葡萄糖引起之胰島素分泌的短期效用一樣，連續GLP-1R活化也會增加胰島素合成、β細胞增殖以及新生(Doyle et al 2007)。另外，GLP-1通常調節升糖素的濃度、減緩胃排空、刺激(原)胰島素的生合成、增加對胰島素的敏感性以及刺激肝糖的胰島素依賴性生合成。(Holst(1999)；Curr.Med.Chem 6：1005；Nauck et al(1997)Exp Clin Endocrinol Diabetes 105：187；Lopez-Delgado et al(1998)Endocrinology 139：2811)。
    過去20年來，GLP-1對於胰島素與升糖素分泌的特定效用已經引起了研究行動，在天然GLP-1受體(GLP-1R)促效劑艾塞那肽-4達到最高，其目前被用於治療第2型糖尿病(T2DM)(Doyle et al 2007)。
    在胰臟以外(腦部、腎臟、肺臟、心臟與主要血管)的組織中，GLP-1可活化特定鳥嘌呤核苷酸結合蛋白(G-蛋白)偶合受體。
    GLP-1已顯示類生長因子以及神經保護特性(McClean et al 2010)。GLP-1亦降低誘導海馬迴神經元的細胞凋亡並且改善空間以及聯想學習(During et al 2003)。Perry et al(2002)報導，GLP-1可以完全地保護經培養之大鼠海馬迴神經元對抗麩胺酸引起的細胞凋亡。GLP-1類似物(Val8)GLP-1以及N-乙醯基-GLP-1已顯示在海馬迴中對於突觸傳導的長期電位(LTP)有顯著效用(McClean et al 2010)。GLP-1類似物利拉魯肽在AD的基因轉殖小鼠模型之海馬迴中降低澱粉狀蛋白斑塊的數目、降低β澱粉狀蛋白濃度、預防認知障礙與LTP降低、降低發炎反應並增高突觸生長與神經生成(McClean et al 2011)。
    GLP-1、利拉魯肽及艾塞那肽-4已顯示會穿越血腦障壁(BBB)(Kastin et al 2001；McClean et al 2011)。Perry et al(2003)發現，GLP-1及艾塞那肽-4降低β澱粉狀蛋白在腦部中的濃度以及澱粉狀蛋白前驅蛋白在神經元中的濃度。在成年小鼠海馬迴齒狀迴中使用艾塞那肽-4或利拉魯肽的長期治療會影響細胞增殖與神經母細胞分化(Li et al 2010；Hamilton et al 2011)。
    利拉魯肽是一種GLP-1類似物，具有式Arg34,Lys26(Nε(γ-麩胺醯基(Nα-十六醯基)))GLP-1(7-37)。利拉魯肽通常是非經腸地投藥。
    化合物desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2(AVE0010，利西拉來)是艾塞那肽-4的一種類似物。利西拉來在WO 01/04156中揭示為SEQ ID NO：93：SEQ ID NO：1：利西拉來(44 AS)
    H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2
    SEQ ID NO：2：艾塞那肽-4(39 AS)
    H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
    SEQ ID NO： 3：GLP-1(7-36) (30 AS)
    H-A-E-G-T-F-T-S-D-V-S-S-Y-L-E-G-Q-A-A-K-E-F-I-A-W-L-V-K-G-R
    艾塞那肽是一群可以降低血糖濃度的肽。艾塞那肽與GLP-1(7-36)具有僅約50%的胺基酸序列同一性。因此，艾塞那肽通常不被視為是GLP-1類似物。
    利西拉來的特徵在於原有艾塞那肽-4序列的C-端截斷。利西拉來包含在艾塞那肽-4中未出現的6個C-端離胺酸殘基。到目前為止，利西拉來未被視為是適用於治療CNS疾患(特別是神經退化性疾病)的藥物，因為C-端離胺酸殘基可能會阻止藥物通過血腦障壁。目前，沒有跡象顯示利西拉來可以藉由專一性或/及控制機制被輸送通過血腦障壁。
    在本發明的實施例1中，已證實利西拉來相較於目前用於治療第2型糖尿病的GLP-1類似物利拉魯肽以及艾塞那肽-4具有優越的特性：
    (a)利西拉來出乎意料地可穿過血腦障壁。本發明的數據指出，輸送是經過調控的，因為在高濃度下的輸送速率受限於最大濃度。此外，與利拉魯肽相較之下，利西拉來可以較低的非經腸劑量下被攝入腦部。
    (b)利西拉來在腦部中活化GLP-1受體並誘導cAMP生產。令人驚訝的是，利西拉來所生產的cAMP濃度比利拉魯肽還高，證明在相同劑量下於活化GLP-1受體方面的有效性較高。
    (c)利西拉來可誘發齒狀迴中的前驅細胞增殖。相較於使用艾塞那肽-4或使用利拉魯肽，當以相同劑量被投藥時，利西拉來提供增高的效用。在神經退化性疾病中，這些效用可能構成疾病緩和效用。
    (d)當與利拉魯肽相比，利西拉來在齒狀迴中顯示優越的神經保護效用(對抗細胞壓力)。
    (e)出乎意料地，使用劑量為10 nM利西拉來的前處理能充分保護SH-SY5Y神經母細胞瘤細胞免於1200 μM丙酮醛壓力。劑量為200 nM的利拉魯肽足以保護細胞免於1200 μM丙酮醛壓力，表示低劑量的利西拉來足以引起保護作用(亦參見藉由使用GLP-1促效劑的前處理所得之實施例2的數據)。
    實施例2證實，使用利西拉來的後處理足以保護SH-SY5Y神經母細胞瘤細胞免於2 mM丙酮醛壓力或1 mM H2O2壓力。相對地，利拉魯肽並未保護細胞免於因為MG或H2O2的壓力。
    在實施例3中，利西拉來在經魚藤酮處理的LUHMES細胞中表現出明顯對抗神經退化的神經保護效用。利西拉來相較於其他GLP-1受體(GLP-1R)促效劑提供益處。在經魚藤酮處理的LUHMES細胞中，利西拉來在比利拉魯肽低3倍的濃度下明顯具有活性，在實施例1之丙酮醛模型中提供所見的非預期優越活性效用結果。艾塞那肽在0.3以及1 μM的濃度下並未引起顯著效用。相反地，利西拉來在這些濃度下提供劑量依賴性的存活率增進。
    實施例4證實，利西拉來可以在阿茲海默症的動物模型中降低腦部澱粉狀蛋白病理學，表示利西拉來適用於預防或/及治療阿茲海默症。
    因此，利西拉來適用於治療或/及預防如本文所述的神經退化性疾病，例如阿茲海默症、帕金森氏症或/及中風。
    本發明的第一個方面是一種用於預防或/及治療神經退化性疾病的醫藥組成物，該組成物包含desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥學上可接受之鹽，以及視情況選用之醫藥學上可接受之載劑、佐劑或/及輔助物質。
    本發明的另一個方面為一種用於治療神經退化性疾病的醫藥組成物，該組成物包含desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥學上可接受之鹽，以及視情況選用之醫藥學上可接受之載劑、佐劑或/及輔助物質。
    神經退化性疾病可以是任一種神經退化性疾病，尤其是與氧化壓力、喪失軸突完整性、細胞凋亡、神經元喪失或/及發炎反應相關的神經退化性疾病。
    在本發明中，喪失軸突完整性包括樹突棘喪失、突觸彈性喪失或/及補償性神經纖維新生喪失。
    神經退化性疾病可能與認知障礙有關。
    特別地，神經退化性疾病是選自由下列組成之群：阿茲海默症、帕金森氏症、進行性核上麻痺(PSP)、多發性系統退化症(MSA)、路易體癡呆、帕金森氏症癡呆、癲癇、中風、杭丁頓氏症、大腦缺氧、多發性硬化症以及周邊神經病變。周邊神經病變可能與糖尿病有關。
    神經退化性疾病較佳地選自由下列組成之群：阿茲海默症、帕金森氏症及中風。
    神經退化性疾病較佳地亦選自由下列組成之群：進行性核上麻痺、多發性系統退化症、路易體癡呆、帕金森氏症及帕金森氏症癡呆。這些疾病中的任一者可能與帕金森氏症有關。
    進行性核上麻痺以及多發性系統退化症都已知為帕金森氏症附加症候群。
    在本發明中，帕金森氏症是一種神經學症狀，其特徵在於諸如震顫、運動減退、僵硬或/及姿勢不穩定的特定症狀組合。
    在一個具體例中，神經退化性疾病為阿茲海默症。阿茲海默症可能與氧化壓力及神經元喪失有關。
    在另一個具體例中，神經退化性疾病為帕金森氏症。帕金森氏症可能與氧化壓力、發炎反應、細胞凋亡、神經元喪失(尤其是多巴胺能性神經元喪失，例如在黑質中的神經元喪失會造成多巴胺缺乏)有關。
    神經元喪失可能是由細胞凋亡所引起。
    在另一個具體例中，神經退化性疾病是進行性核上麻痺。進行性核上麻痺可能與喪失軸突完整性、細胞凋亡、神經元喪失(尤其是多巴胺能性神經元喪失，造成多巴胺缺乏)有關。
    在另一個具體例中，神經退化性疾病是多發性系統退化症。多發性系統退化症可能與喪失軸突完整性、細胞凋亡、神經元喪失(尤其是多巴胺能性神經元喪失，造成多巴胺缺乏)有關。
    在另一個具體例中，神經退化性疾病是路易體癡呆。路易體癡呆可能與多巴胺能性神經元喪失(造成多巴胺缺乏)有關。路易體癡呆可能與帕金森氏症有關。
    在另一個具體例中，神經退化性疾病是帕金森氏症癡呆。帕金森氏症癡呆可能與多巴胺能性神經元喪失(造成多巴胺缺乏)有關。特別地，帕金森氏症癡呆可能與帕金森氏症有關。
    在又另一個具體例中，神經退化性疾病為中風。中風可能與缺血所造成的神經元喪失有關，其中缺血是由阻塞(諸如血栓或血管栓塞)或出血所造成。
    在又另一個具體例中，神經退化性疾病為多發性硬化症，其可能與CNS中的發炎過程有關。
    本發明的數據證實，(a)利西拉來提供神經保護或/及神經生成效用，以及(b)利西拉來比其他GLP-1促效劑(諸如艾塞那肽-4或利拉魯肽)還要優越。因此，利西拉來在神經退化性疾病(諸如阿茲海默症、帕金森氏症與中風)中可提供疾病緩和效用。特別地，利西拉來的投藥適於治療神經退化性疾病的早期，因為神經保護以及神經生成可以減緩疾病的進展並因而改善生活品質。
    因此，在本發明的一個方面中，神經退化性疾病係處於早期。例如，阿茲海默症可能是早期阿茲海默症。早期阿茲海默症(AD)亦被稱為前驅性阿茲海默症或癡呆前期阿茲海默症。(Dubois et al.2010)。早期阿茲海默症可被定義為：表現出物品記憶疾病(objective memory complaint)的患者，其與支持性生物標記數據或阿茲海默症病理學有關；在腦脊髓液(CSF)中發現到β-澱粉狀蛋白42(Ab42)肽對τ蛋白的比例低，或腦部中藉由澱粉狀蛋白PET(正子斷層掃描)試劑(諸如E.Lully(Avid)的AmyVidTM)偵測到澱粉狀蛋白斑塊。
    在另一實施例中，帕金森氏症可能是早期帕金森氏症。在又另一個實施例中，進行性核上麻痺可能是早期進行性核上麻痺。在又另一個實施例中，多發性系統退化症可能是早期多發性系統退化症。在另一個實施例中，路易體癡呆可能是早期路易體癡呆。在又一個實施例中，帕金森氏症癡呆可能是早期帕金森氏症癡呆。
    此外，利西拉來適於預防神經退化性疾病，尤其是在那些疑似患有神經退化性疾病但沒有明確診斷的患者。在本發明的另一個方面中，本文所述之醫藥組成物係用於預防神經退化性疾病。
    在本發明的上下文中，desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2(利西拉來)包括其醫藥學上可接受之鹽。習於技藝者知曉利西拉來的醫藥學上可接受之鹽。本發明中所用利西拉來的醫藥學上可接受之鹽較佳為乙酸鹽。
    在本發明中，desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥學上可接受之鹽可以足夠引起治療效用的量投與給有需要的患者。
    在本發明中，desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥學上可接受之鹽可與適當醫藥學上可接受之載劑、佐劑或/及輔助物質一起調配。
    本發明之醫藥組成物如本文所述藉由其在神經退化性疾病中的神經保護與神經生成效用而提供疾病緩和效用。尤其，疾病緩和反應可在治療如本文所述之神經退化性疾病(例如本文所述之阿茲海默症、帕金森氏症、進行性核上麻痺、多發性系統退化症、路易體癡呆、帕金森氏症癡呆、癲癇、中風、杭丁頓氏症、大腦缺氧、多發性硬化症以及周邊神經病變)時獲得。
    本發明之醫藥組成物可非經腸地投與，例如藉由注射(諸如藉由肌肉內或藉由皮下注射)。已知適當的注射裝置，例如包含具有活性成分之藥匣，以及注射針頭的所謂筆。化合物，desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥學上可接受之鹽可以適當量投與，例如範圍為每劑量1至50 μg、每劑量5至40 μg、每劑量10至30 μg、每劑量10至15 μg或每劑量15至20 μg的量。
    在本發明中，化合物desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥學上可接受之鹽可以範圍為1至50 μg、範圍為5至40 μg、範圍為10至30 μg、範圍為10至20 μg、範圍為10至15 μg或範圍為15至20 μg的日劑量投與。本發明組成物可藉由每天注射1次而投與。
    在本發明中，本發明組成物可提供為液體組成物。習於技藝者知曉適用於非經腸投與之利西拉來的液體組成物。本發明之液體組成物可具有酸性或生理學pH。酸性pH較佳範圍為pH 1-6.8、pH 3.5-6.8或pH 3.5-5。生理學pH較佳範圍為pH 2.5-8.5、pH 4.0-8.5或pH 6.0-8.5。pH可透過醫藥學上可接受之稀酸(通常為HCl)或醫藥學上可接受之稀鹼(通常為NaOH)來調整。
    本發明之液體組成物可包含適當的防腐劑。適當的防腐劑可選自苯酚、m-甲酚、苯甲醇及p-羥基苯甲酸酯。較佳的防腐劑為m-甲酚。
    本發明之液體組成物可包含滲性劑(tonicity agent)。適當滲性劑可選自甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露糖醇、葡萄糖、NaCl、含鈣或含鎂化合物(諸如CaCl2)。甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露糖醇與葡萄糖的濃度在100-250 mM範圍內。NaCl濃度至多為150 mM。較佳滲性劑為甘油。
    本發明之液體組成物可包含0.5 μg/mL至20 μg/mL的甲硫胺酸，較佳為1 μg/mL至5 μg/mL。較佳地，液體組成物含有L-甲硫胺酸。
    本發明的又另一個方面係一種用於預防或/及治療如本文所述之醫學適應症的方法。例如，該方法可包含投與本文所述之醫藥組成物。該方法可以是一種用於預防或/及治療如本文所述之神經退化性疾病的方法。
    特別地，如本文所述之方法引起一種疾病緩和反應，例如藉由神經保護或/及神經生成。
    在本發明之方法中，在本文所述之神經退化性疾病中關於其神經保護以及神經生成效用的疾病緩和療法是藉由投與如本文所述之醫藥組成物而提供。特別地，可在治療如本文所述之神經退化性疾病(例如如本文所述之阿茲海默症、帕金森氏症、進行性核上麻痺、多發性系統退化症、路易體癡呆、帕金森氏症癡呆、癲癇、中風、杭丁頓氏症、大腦缺氧、多發性硬化症以及周邊神經病變)時獲得疾病緩和反應。
    在本發明之方法中，投與治療有效量之如本文所述的醫藥組成物。
    本發明的又另一個方面係如本文所述之組成物供製備用以治療如本文所述之醫學適應症的藥劑的用途。例如，本發明組成物可供製造用以預防或/及治療如本文所述之神經退化性疾病的藥劑。
    本發明將進一步藉由下列實施例以及圖式來說明。 實施例1
    利西拉來是一種通常非經腸投與的肽藥。為引起對抗神經退化性疾病(諸如阿茲海默症、帕金森氏症、進行性核上麻痺、多發性系統退化症、路易體癡呆、帕金森氏症癡呆或中風)的活性，利西拉來必須穿過血腦障壁。尤其是當非經腸投藥時，若利西拉來提供下列的一或多種特性時，其適於治療或/及預防神經退化性疾病：(a)利西拉來可穿過血腦障壁，(b)利西拉來在腦部活化GLP-1受體並透過受體活化引起生理效用，(c)利西拉來在合適的模型中提供疾病緩和效用，(d)利西拉來在合適的模型中具有神經保護性，以及(e)利西拉來提供勝過於其他GLP-1受體促效劑(諸如利拉魯肽或艾塞那肽)的益處。 腦部攝入利西拉來
    在本實施例中說明GLP-1受體促效劑利西拉來是否會穿過血腦障壁(BBB)。測試3種劑量(2.5 nmol/kg bw、25 nmol/kg bw及250 nmol/kg bw，ip.)，且在注射後30分鐘以及3小時檢驗小鼠腦組織中所發現的濃度。利西拉來濃度在遞送所有劑量後30分鐘提高，且低濃度(2.5 nmol/kg bw)與中等濃度(25 nmol/kg bw)皆亦偵測到，但無高劑量250 nmol/kg bw的利西拉來。這個差異暗示，將利西拉來輸送至腦部是受到調節的，限制本文所測試之高濃度利西拉來流入(第1圖)。 比較在腦部中的利西拉來攝入以及利拉魯肽攝入
    關於利西拉來的以上結果與GLP-1促效劑利拉魯肽(Novo Nordisk的Victoza)相比較。如上所述且於第1及2圖中所示，利西拉來在最低劑量2.5 nmol/kg bw ip.下於腦部中顯示濃度明顯增加，而利拉魯肽在這個劑量下未顯示增加(第2圖)，暗示利西拉來在比利拉魯肽還低的濃度下被攝入腦部中。
    由這些發現可推論，利西拉來需要比利拉魯肽還低劑量的利西拉來以穿過血腦障壁，故其可在比利拉魯肽還低的劑量下對如本文所述之神經退化性疾病表現治療效用。 在腦部中的GLP-1受體活化以及cAMP製造
    初步研究已顯示，利西拉來活化胰臟GLP-1受體，連結至提高cAMP濃度(關於回顧，參見例如Doyle et al.,2007)。
    在本實施例中，已首次顯示i.p.注射利西拉來會增加腦部中的cAMP量，表示利西拉來活化腦部中的GLP-1受體(第3b圖)。利西拉來(25 nmol/kg bw i.p.)以及利拉魯肽(25 nmol/kg bw i.p.，關於結果參看第3a圖)對於GLP-1受體的效用直接比較顯示在第3c圖中。在相同劑量下，利西拉來產生比利拉魯肽明顯更高的cAMP濃度(*=p<0.05)，證實利西拉來的有效性較高。 利西拉來在腦部中的神經生成效用/疾病緩和效用
    探討長期注射利西拉來i.p.、艾塞那肽-4 i.p.及利拉魯肽i.p.持續3週對於神經元前驅幹細胞增殖的效用。在齒狀迴中發現幹細胞增殖提高(BrdU染色，第4及5圖)。令人意外的是，當與艾塞那肽-4或利拉魯肽相比時，利西拉來具有明顯增高的細胞增殖(*=p<0.05)，表示以相同劑量注射時，利西拉來在腦部中比艾塞那肽-4與利拉魯肽更有效。
    另外，當與利拉魯肽相較時，齒狀迴中的年輕神經元數目在利西拉來注射後增加(雙皮質素染色，數據未示出)，表示前驅細胞分化成神經元。這證實利西拉來引起持續性改善。
    這些利西拉來對於幹細胞的效用(增殖以及分化)在腦部修復時是一個重要的方面，這樣一來，這些效用可在神經退化性疾病(諸如阿茲海默症、帕金森氏症及中風)中提供疾病緩和效用。 利西拉來在腦部中的神經保護效用
    在神經元細胞培養研究中，已測試利西拉來俾以探討其在細胞壓力條件下是否具有神經保護效用。毒性藥物丙酮醛被用來降低細胞存活率。添加利西拉來顯示神經保護效用是呈劑量依賴性的方式(第6a圖)，在最低丙酮醛濃度下所有劑量提供100%保護，而即使在最高測試丙酮醛濃度下仍持續保護。10 nM利西拉來的劑量足以保護細胞免於1200 μM丙酮醛壓力。
    另外，利西拉來相較於利拉魯肽顯示優越的保護作用。在第6b圖中顯示，利拉魯肽在10 nM的劑量下無法保護細胞。需要200 nM利拉魯肽的劑量來保護細胞免於1200 μM丙酮醛壓力，10或100 nM的較低劑量顯示沒有效用。 材料與方法測量腦部中的cAMP動物
    使用雌性野生型(C57BL/6背景)小鼠，每組5隻。關於cAMP測量，在兩個分開的實驗中將小鼠i.p.注射25 nmol/kg體重(bw)利拉魯肽、利西拉來或食鹽水(0.9% w.v.)作為對照組。注射後30分鐘立刻取出小鼠腦部並迅速冷凍。 cAMP的組織萃取
    使用0.1 M HCl萃取每個腦。每g組織添加10 ml的0.1 M HCl。以音波震盪處理樣品，接著在10,000 rpm、4℃下離心15分鐘。倒掉上清液並直接藉由直接cAMP ELISA套組(Enzo Life Sciences)來測量。使用套組中所提供的0.1 M HCl進行稀釋。 免疫組織化學
    在使用戊巴比妥(0.3 ml；Euthanal,Bayer AG,Leverkusen,Germany)麻醉前18小時將BrdU(180 mg/kg bw；i.p.)投與給動物並使用PBS接而為4%三聚甲醛穿心灌注。移取腦部並放入配於PBS的30%蔗糖中過夜。對45 μM自由浮動切片進行BrdU或雙皮質素(DCX)的免疫組織化學。藉由將切片培育在3%過氧化氫中來終止內源性過氧化酶活性。DNA變性涉及培育在2N HCl，接而0.1 M硼砂持續10分鐘。在4℃下將切片培育在BrdU(1：200，小鼠單株抗-BrdU，Sigma)或DCX山羊多株抗雙皮質素(1：200，Santa Cruz,USA,sc-710)的一級抗體中過夜。接著施用二級抗體(1：200，馬抗小鼠，Vector elite ABC kit，小鼠，Vector laboratories)。將切片培育在卵白素生物素酵素試劑中並培育在Vector SG受質發色體中(詳情參見Gengler et al.2010)。 顯微術
    利用立體測量技術，使用Olympus CX 40顯微鏡分析切片。這涉及從隨機切片開始，並且在整個齒狀迴(DG)的顆粒細胞層(GCL)中每第5個切片集中一起。使用x40物鏡進行分析，使用5.1 MPix數位相機取得代表性影像。每一藥物組，分析4至6隻小鼠腦部。每個腦部取8至12個切片。所分析的腦區是介於-1.3至-2.5 mm囪門。使用ImageJ軟體(NIH的免費軟體，http：//rsbweb.nih.govl/ij/)計數DG中的所有陽性細胞。在GCL中，針對BrdU或DCX計數陽性細胞。 SH-SY5Y細胞株
    SH-SY5Y是一種經3次選殖的人類神經母細胞瘤細胞株，其在1970年從一位4歲大女性的轉移性神經母細胞瘤部位的骨髓生檢所建立。此等細胞具有多巴胺β羥化酶活性、乙醯膽鹼能性、麩胺酸能性及腺苷酸能性。SH-SY5Y細胞生長有如一種漂浮細胞與附著細胞的混合物以及形成神經母細胞團，具有許多、短、細微的細胞突觸。視網酸以及膽固醇處理可以迫使細胞長出樹枝狀突起並分化。 使用利西拉來或利拉魯肽前處理SH-SY5Y細胞並接而為丙酮醛壓力
    將SH-SY5Y細胞培養在具有F12(1：1)杜貝可氏最低必須培養基以及補充有10%熱滅活胎牛血清(在56℃下加熱20分鐘)及盤尼西林與鏈黴素的Glutamax中，並在濕化、5% CO2、37℃培養箱中培育。在80%匯聚時以胰蛋白酶處理細胞且在透過錐蟲藍排除法(Countess,Invitrogen)計數細胞之後，以95%細胞存活率將2×104細胞置於經板層素塗覆之96孔平盤(Nunc,Inc)中。細胞貼附12小時後，以利西拉來或利拉魯肽在不同劑量下(如在10 nM、100 nM與200 nM)預處理細胞，然後添加壓力源丙酮醛(以300 μM、600 μM及1200 μM的濃度配於無血清培養基中)(第6A與6B圖)。藉由PRIS 5.0C(GraphPad Software,Inc.)分析數據且顯著性定義為p值<0.05或更小。 利西拉來或利拉魯肽前處理對受壓於過氧化氫的SH-SY5Y細胞的效用
    以10 nM及100 nM利拉魯肽或利西拉來前處理細胞，接著以濃度200 μM、400 μM及800 μM添加配於無血清培養基中的壓力源過氧化氫。 LDH分析
    使用敏感型乳酸去氫酶(LDH)分析(來自Sigma)分析細胞培養基。LDH分析經由總細胞質LDH的死細胞數目或透過細胞膜完整性作為被釋放至培養基中之細胞質LDH數量的函數而提供測量值。被釋放的LDH測量值是基於NAD因為LDH作用而被還原。所產生的還原型NAD(NADH)被用於化學計量地轉化成四唑染料。最終有色化合物是藉由比色法來測量。 歸納
    本實施例的數據證實，利西拉來適用於治療或/及預防神經退化性疾病，諸如阿茲海默症、帕金森氏症、進行性核上麻痺、多發性系統退化症、路易體癡呆、帕金森氏症癡呆或中風。此外，利西拉來相較於目前用於治療第2型糖尿病之GLP-1類似物利拉魯肽以及艾塞那肽-4具有優越的特性。
    特別地，本實施例的數據證實：
    (a)出乎意料地，利西拉來可以穿過血腦障壁。本發明數據顯示輸送是受到調節的，因為在高濃度下的輸送速率受限於最高濃度。另外，相較於利拉魯肽，利西拉來在較低的非經腸劑量下被攝入腦部中。
    (b)利西拉來活化腦部中的GLP-1受體並誘導cAMP生產。令人驚訝的是，利西拉來所生產的cAMP濃度比利拉魯肽還高，證明在相同劑量下於活化GLP-1受體方面的有效性較高。
    (c)利西拉來可誘導齒狀迴中的前驅細胞增殖。相較於使用艾塞那肽-4或使用利拉魯肽，當以相同劑量被投藥時，利西拉來提供的效用增高。在神經退化性疾病中，這些效用可能構成疾病緩和效用。
    (d)出乎意料地，當與利拉魯肽相比，利西拉來在齒狀迴中顯示優越的神經保護效用(對抗細胞壓力)。
    (e)出乎意料地，使用劑量為10 nM利西拉來的前處理足夠保護SH-SY5Y神經母細胞瘤細胞免於1200 μM丙酮醛壓力。劑量200 nM的利拉魯肽足夠保護細胞免於1200 μM丙酮醛壓力，表示低劑量的利西拉來足以引起保護作用。 實施例2在丙酮醛(MG)及過氧化氫(H 2O 2)處理之後使用利西拉來或利拉魯肽的壓力後處理
    將SHSY-5Y細胞植入96孔平盤中並在12小時血清匱乏後，使用600 μM及1 mM H2O2與1 mM及2 mM MG施予壓力持續3小時。以0、1、10、50和100 nM利西拉來及0、10、50、100和200 nM利拉魯肽處理細胞。24小時後，添加50 μL的XTT試劑並培育8小時。分析體積為100 μL。
    第7圖證實，使用利西拉來的後處理在使用MG或H2O2的壓力後，以劑量依賴性的方式明顯增加存活細胞數目(參見尤其是在第7A圖中使用600 μM H2O2及2 mM MG的數據)。利拉魯肽並未保護細胞免於因為MG或H2O2的壓力。 使用利西拉來或利拉魯肽的前處理接著為丙酮醛(MG)壓力
    將SHSY-5Y細胞植入96孔平盤中並在12小時血清匱乏後，以0、1、10、50和100 nM利西拉來及0、10、50、100和200 nM利拉魯肽及艾塞那肽-4處理細胞持續4小時，然後使用400 μM與600 μM MG施予壓力持續14小時。添加50 μL的XTT試劑並培育平盤8小時。
    第8圖證實，使用利西拉來的前處理在使用MG或H2O2的壓力前，以劑量依賴性的方式明顯增加存活細胞數目，從最低劑量1 nM起，其中最佳結果在50 nM(第8A圖)。利拉魯肽亦保護細胞，但僅在100 nM的較高劑量下(第8B圖)。艾塞那肽-4並未保護細胞免於因為MG或H2O2的壓力(第8C圖)。 材料與方法使用丙酮醛作為壓力源之利用SHSY-5Y細胞的前處理分析
    1.將SHSY-5Y細胞維持在具有10% FBS(Cat No.10437,Invitrogen Inc.)以及1% Penn Strep(Cat No.15070063,Invitrogen Inc.)的DMEM+F12 Glutamax培養基(Cat No.313310,Invitrogen Inc.)中。
    2.以0.25x胰蛋白酶EDTA溶液處理80-90%匯聚培養物且植入96孔平盤(Cat No.55301,Orange Scientific)中，該等平盤預先在37℃下在CO2培養箱中以濃度為1 μg/cm2的板層素(L2020,Sigma)塗覆2小時，並使用無菌二次蒸餾水洗滌2次。
    3. 12-15小時後，將培養基從含有10% FBS替換成無血清培養基(SFM)並持續接下來的12小時。
    4.以腸促胰島素預處理細胞4小時，在150 μL體積形式之不同濃度中進行分析並將SFM分別添加至對照組，持續4小時。
    5.以1x HBSS洗滌孔並添加150 μL的600 μM丙酮醛(Cat No.M0252,Sigma)與SFM分別至測試孔與對照持續12小時。
    6.收集上清液俾以進行LDH分析並儲存於-20℃下。
    7.將75 μL的XTT溶液(Cat No.11465015001,Roche Inc.)(含有偶和試劑)添加至其餘的細胞並在37℃下培育4小時。該分析是基於代謝活性細胞將四唑鹽XTT還原成有色化合物的能力，有色化合物可以藉由吸光度測量法來測定。吸光度增加表示代謝活性細胞的數目增加。
    8.藉由在492 nm以及690 nm下測量各孔並將A492減去A690而獲得吸光度。
    9.關於LDH(Cat No.G1780,Promega)分析，將50 μL上清液以及50 μL受質添加至96孔平盤並在黑暗中於室溫下培育60分鐘。
    10.添加50 μL終止溶液並在490 nm下測量吸光度。
    11.使用Prism V分析XTT以及LDH分析的數據。 歸納
    實施例2的數據證實，利西拉來適用於治療或/及預防神經退化性疾病，諸如阿茲海默症、帕金森氏症、進行性核上麻痺、多發性系統退化症、路易體癡呆、帕金森氏症癡呆或中風。此外，利西拉來相較於GLP-1類似物利拉魯肽以及艾塞那肽具有優越的特性。
    使用劑量為10 nM利西拉來的前處理在保護SH-SY5Y神經母細胞瘤細胞免於600 μM丙酮醛壓力是足夠的。劑量為100 nM-200 nM利拉魯肽在保護細胞免於600 μM丙酮醛壓力是足夠的，表示較低劑量的利西拉來對於引起保護作用來說是足夠的。因此，利西拉來適用於預防上面所指的疾病。這些數據與實施例1(第6A與B圖)中所得到的數據一致，證實當與利拉魯肽相比時，利西拉來在SH-SY5Y神經母細胞瘤細胞中顯示優越的神經保護效用(對抗細胞壓力)。
    另外，使用利西拉來的後處理在保護SH-SY5Y神經母細胞瘤細胞免於2 mM丙酮醛壓力或1 mM H2O2是足夠的。相反地，利拉魯肽並未保護細胞免於因為MG或H2O2的壓力。 實施例3使用類升糖素肽-1受體(GLP-1R)促效劑利西拉來的處理保護人類神經細胞對抗魚藤酮毒性
    在此實施例中，於細胞模型中的神經保護實驗描述為支持利西拉來使用在治療帕金森氏症、帕金森氏症癡呆、進行性核上麻痺、多發性系統退化症及路易體癡呆。本實施例證實，利西拉來可以透過保護在帕金森氏症、帕金森氏症癡呆、進行性核上麻痺、多發性系統退化症及路易體癡呆中易受傷的神經元來減緩、阻止或逆轉上述疾病的進展。此等疾病與使用多巴胺作為神經傳導物質的神經元喪失有關。
    此實施例係活體外培養物分析，使用在自然界為多巴胺能性之稱為倫德人類中腦神經元(LUHMES細胞)的人類細胞株。此等細胞描述於Lotharius et al.(2002)中。由這些細胞而來的培養物在活體外暴露於魚藤酮(已知會殺滅多巴胺能性細胞且在意外或環境接觸人類後與帕金森氏症有關)。魚藤酮與帕金森氏症的關聯描述於Sherer et al.,2003及Tanner et al.,2011中。魚藤酮可透過殺滅製造多巴胺的神經元而引起帕金森氏症並因而在實驗上重現人類帕金森氏症的主要特性。
    在本實施例中，類升糖素肽-1受體(GLP-1R)促效劑利西拉來在LUHMES細胞中對抗由魚藤酮引起之神經退化表現出明顯的神經保護效用(第9圖)。利西拉來相較於其他GLP-1受體(GLP-1R)促效劑提供益處。在LUHMES細胞中，利西拉來在比利拉魯肽低3倍的濃度下對抗魚藤酮的神經保護效用是明顯有活性的(第9及11圖)，先前在實施例1之丙酮醛模型中所見利西拉來的非預期優越活性效用結果。
    艾塞那肽在0.3 μM或1 μM的濃度下並未引起存活率增進。相反地，利西拉來在這些濃度下提供存活率明顯增進(第9及10圖)。 材料與方法
    為了評估對抗魚藤酮的神經保護作用，使LUHMES細胞生長在37℃、濕化95%空氣、5% CO2大氣下之標準細胞培養基中。在塑膠燒瓶中培養2天後，添加含有生長因子的分化培養基，且培育細胞又2天。使細胞脫離並植入經塗覆的多孔平盤中，且添加新鮮分化培養基持續又4天。在分化第6天，以不同濃度的利西拉來、艾塞那肽(Exendin-4)或利拉魯肽處理細胞1小時，然後以魚藤酮(0.75 μM)處理。在72小時後使用以刃天青為基礎的分析測量神經保護作用，刃天青是一種代謝活性細胞的指標物，其透過細胞氧化還原反應產生螢光產物。所產生的螢光與培養物中的活細胞數目成比例，且因此，測量處理所提供之神經LUHMES細胞的保護作用程度。相對於沒有魚藤酮的對照來常規化細胞存活率讀值後，比較來自n=12測量值的數據。單因子變異數分析以及杜納檢定用於在統計學上比較實驗組。p<0.05的數值被認為是顯著的且在圖表中標示星號如下：*=p<0.05；**=p<0.01；***=p<0.001；NS=不顯著。神經保護作用表示為因為魚藤酮而引起之存活率降低的百分比顛倒。 歸納
    實施例3的數據證實，利西拉來適用於治療或/及預防神經退化性疾病，諸如帕金森氏症、進行性核上麻痺(PSP)、多發性系統退化症(MSA)、路易體癡呆、帕金森氏症癡呆或中風，另外，利西拉來相較於GLP-1類似物利拉魯肽及艾塞那肽-4具有優越的特性。
    在本實施例中，利西拉來在LUHMES細胞中表現出明顯對抗魚藤酮引起之神經退化的神經保護效用(第9圖)。利西拉來相較於其他GLP-1受體(GLP-1R)促效劑提供益處。在經魚藤酮處理的LUHMES細胞中，利西拉來在比利拉魯肽低3倍的濃度下是明顯活化的。在0.3或1 μM的艾塞那肽濃度下並未觀察到顯著效用。相反地，利西拉來在這些濃度下提供劑量依賴性的存活率增進。 實施例4：利西拉來在APP swe/PS1 △E9基因轉殖小鼠中的效用
    APPswe/PS1△E9基因轉殖小鼠是一種顯示澱粉狀蛋白腦部病理學之阿茲海默症的模型。 基因轉殖小鼠
    具有C57BI/6背景的APPswe/PS1△E9小鼠是由傑克森實驗室(Jackson lab)(http：//research.jax.org/repository/alzheimers.html)。異型結合雄性與當地購買的野生型C57/BI6雌性(Harlan,UK)繁殖。將後代打耳孔且利用對APP-序列具有特異性的引子使用PCR來決定表現型(前向”GAATTCCGACATGACTCAGG，SEQ ID NO：4”，反向”GTTCTGCTGCATCTTGGACA，SEQ ID NO：5”)。不表現轉殖基因的小鼠用作為野生型對照。在所有研究中使用雄性動物。將動物單獨關在鼠籠中並維持12/12光照-黑暗週期(在08h00開燈，在20h00關燈)，於控溫房間(T：21.5℃±1)內。可自由取用食物及水。在研究開始之前管理動物持續2週。 使用利西拉來的處理
    小鼠在處理開始時為7個月大。當時，小鼠已顯示澱粉狀蛋白腦部病理學。以利西拉來(10 nmol/kg體重)或食鹽水(0.9% w/V)腹腔內(i.p.)注射小鼠每天1次，持續70天。實驗經UK內政部依據1986動物(科學程序)法許可。
    利西拉來是由Sanofi所供應。在Milli-Q水中以1 mg/ml的濃度將經低壓昇華乾燥的肽還原。將等分試樣儲存在冷凍庫中並在0.9%食鹽水中還原以供注射。 組織學製備
    使用PBS接而為冰冷4%三聚甲醛(配於PBS中)對動物進行穿心灌注。移取腦部並在4%三聚甲醛中固定至少24小時，之後轉移至30%蔗糖溶液中過夜。接著使用EnvirofreezTM將腦部迅速冷凍並使用Leica恆冷箱在-2至-3囪門的深度切出40微米厚度的冠狀切片。依據立體測量規定隨機取出第一片切片的方式以及之後每第6個切片來選定切片。
    使用兔多株抗澱粉狀蛋白β肽(1：200，Invitrogen，UK，71-5800)來對β澱粉狀蛋白進行染色，且緻密核斑塊是使用剛果紅來染色。β澱粉狀蛋白與剛果紅是透過取得每個切片(每個腦7-10個切片；利西拉來10 nmol/kg bw為n=6，食鹽水為n=12)2個皮質的影像來進行分析(使用10x物鏡)。所有染色是藉由Axio Scope 1(Zeiss,Germany)來進行觀察並使用多閥值嵌入以Image J(NIH,USA)來進行分析。 結果
    在處理起始時已帶有澱粉狀蛋白腦部病理學的APPswe/PS1△E9基因轉殖小鼠中，利西拉來處理持續70天會造成β澱粉狀蛋白負載降低，如同藉由β澱粉狀蛋白免疫反應性測定為62%(p<0.0039；重複量數t-檢定)，與經食鹽水處理的小鼠相比較(第12圖)。
    類似地，利西拉來處理會降低緻密核澱粉狀蛋白斑塊負載，如同藉由剛果紅組織染色定量為52%(p=0.0419；重複量數t-檢定)，與個別經食鹽水處理的APP/PS1小鼠相比較(第13圖)。
    這些使用兩個獨立技術的數據證實，利西拉來在阿茲海默症的動物模型中可以降低腦部澱粉狀蛋白病理學。數據證實，利西拉來適用於預防或/及治療阿茲海默症。 參考文獻
    1. Bertram L, Lill CM, and Tanzi RE, 2010. The Genetics of Alzheimer Disease: Back to the Future, Neuron, 68, 270-281.
    2. Mancuso M, Orsucci D, LoGerfo A, Calsolaro V, Siciliano G, 2010, Clinical features and pathogenesis of Alzheimer’s disease: involvement of mitochondria and mitochondrial DNA, Adv Exp Med Biol., 685, 34-44.
    3. Varadarajan S, Yatin S, Aksenova M, and Butterfield DA, 2000, Review: Alzheimer’s Amyloid b-Peptide-Associated Free Radical Oxidative Stress and Neurotoxicity, Journal of Structural Biology, 130, 184-208.
    4. Higginsa GC, Beart PM, Shin YS, Chene MJ, Cheunge NS and Nagley P, 2010, Oxidative Stress: Emerging Mitochondrial and Cellular Themes and Variations in Neuronal Injury, Journal of Alzheimer’s Disease, 20, S453 - S473.
    5. Wollen KA, 2010, Alzheimer’s disease: the pros and cons of pharmaceutical, nutritional, botanical, and stimulatory therapies, with a discussion of treatment strategies from the perspective of patients and practitioners, Altern Med Rev., 15(3), 223-44.
    6. Aderinwale OG, Ernst HW, Mousa SA, 2010, Current therapies and new strategies for the management of Alzheimer’s disease, Am J Alzheimers Dis Other Demen., 25(5), 414-24.
    7. Kaduszkiewicz, H., Thomas Zimmermann Hans-Peter Beck-Bornholdt, Hendrik van den Bussche (2005). Cholinesterase inhibitors for patients with Alzheimer’s disease: systematic review of randomised clinical trials. BMJ 331 : 321 doi: 10.1136/bmj.331.7512.321
    8. Hölscher C, 2005, Development of Beta-Amyloid-induced neurodegeneration in Alzheimer’s disease and novel neuroprotective strategies, Reviews in Neuroscience, 16, 181-212.
    9. De Rosa, Garcia R, Braschi AA, Capsoni C, Maffei S, Berardi L, Cattaneo N, 2005, Intranasal administration of nerve growth factor (NGF) rescues recognition memory deficits in AD11 anti-NGF transgenic mice. Proc Natl Acad Sci., 102, 3811-3816.
    10. Hölscher C, Li L, 2010, New roles for insulin-like hormones in neuronal signaling and protection: New hopes for novel treatments of Alzheimer’s disease？ Neurobiology of Aging, 31, 1495-1502.
    11. Hölscher C, (2010b), The role of GLP-1 in neuronal activity and neurodegeneration, Vitamins and hormones, 84, 331-54.
    12. McClean PL, Parthsarathy V, Faivre E, Hölscher C (2011): The diabetes drug Liraglutide prevents degenerative processes in a mouse model of Alzheimer’s disease. J Neurosci., 31: 6587-6594.
    13. Li H, Lee CH, Yoo KY, Choi JH, Park OK, Yan BC. Byun K, Lee B, Hwang JK,Won MH (2010) Chronic treatment of exendin-4 affects cell proliferation and neuroblast differentiation in the adult mouse hippocampal dentate gyrus.Neurosci Lett 19: 1205-1219.
    14. Li Y, Duffy K, Ottinger M, Ray B, Bailey J, Holloway H, Tweedie D, Perry T, Mattson M, Kapogiannis D, Sambamurti K, Lahiri D, Greig N (2010) GLP-1 Receptor Stimulation Reduces Amyloid-beta Peptide Accumulation and Cytotoxicity in Cellular and Animal Models of Alzheimer’s Disease. J Alzheimers Dis 19: 1205-1219.
    15. Gandhi S, Wood NW (2005) Molecular pathogenesis of Parkinson’s disease. Hum Mol Genet 14: 2749-2755.
    16. Schapira AH (2001) Causes of neuronal death in Parkinson’s disease. Adv Neurol 86: 155-162.
    17. Perry T, Lahiri DK, Chen D, Zhou J, Shaw KTY, Egan JM, Grieg NH (2002) A novel neurotrophic property of glucagon-like peptide 1: a promoter of nerve cell growth factor mediated differentiation on PC12 cells. J Pharmacol exp 300: 958-966.
    18. Perry TA, Haughey NJ, Mattson MP, Egan JM, Grieg NN (2002) Protection and reversal of excitotoxic neuronal damage by glucagon-like peptide -1 and exendin-4. J Pharmacol Exp Ther 302: 881-888.
    19. Harkavyi A, Abuirmeileh A, Lever R, Kingsbury AE, Biggs CS. Whitton PS. (2008) Glucagon-like peptide I receptor stimulation reverses key deficits in distinct rodent models of Parkinson’s disease. J Neuroinflamm 5: 19, 1-9.
    20. Li A, Perry TA, Kindy MS, Harvey BK, Tweedie D, Holloway HW, Powers K, Shen H, Egan JM, Sambamurti K, Brossi A, Lahiri DK, Mattson MP, Hoffer BJ, Wang Y, Greig NH (2009) GLP-1 receptor stimulation preserves primary cortical and dopaminergic neurons in cellular and rodent models of stroke and Parkinsons. PNAS 106: 4 1285-1290.
    21. Martin B, Golden E, Carlson OD, Pistell P, Zhou J, Kim W, Frank BP, Thomas S, Chadwick A, Greig NH, Bates GP, Sathasivam K, Bemier M, Maudsley S, Mattson MP, Eagn JM (2009) Exendin-4 improves glycemic control, ameliorates brain and pancreatic pathologies and extends survival in a mouse model of Huntington’s Disease. Diabetes 58: 2, 318-328.
    22. Mattson MP (2007) Calcium and neurodegeneration. Aging Cell 6: 337-350
    23. Lee CH, Yan B, Yo KY, Choi JH, Kwon SH, Her S, Hwang IK, Cho JH, Kim YM, Won MH (2011) Ischemia-induced changes in glucagon-like peptide-1 receptor and neuroprotective effect of its agonist exendin-4, in experimental transient cerebral ischemia. J Neurosc Res 89: 1103-1113.
    24. Teramoto S, Miyamoto N, Yatomi K, Tanaka Y, Oishi H, Arai H, Hattori N, Urabe T (2011) Exendin-4, a glucagon-like peptide -1 receptor agonist, provides neuroprotection in mice transient focal cerebral ischemia. J Cerebr Blood Flow Metab 31: 8, 1696-1705.
    25. Nakagawa A, Satake H, Nakabayashi H (2004) Receptor gene expression of glucagon-like peptide-1, but not of glucose-dependent insulinotropic polypeptide, in rat nodose ganglion cells. Auton Neurosci 110: 36-43.
    26. Perry TA, Holloway H, Weerasuriya A, Mouton PR, Duffy K, Mattison JA, Greig NH (2007) Evidence of GLP-1-mediated neuroprotection in an animal model of pyridoxine-induced peripheral sensory neuropathy. Exp Neurol 203: 2, 293-301.
    27. During MH, Cao L, Zuzga DS, Francis JS, Fitzsimons HL, Jiao X, Bland RJ, Klugmann M, Banks WA, Drucker DJ, Haile CN (2003) Glucagon-like peptide-1 receptor is involved in learning and neuroprotection. Nat Med 9: 1173-1179.
    28. Isacson R, Nielsen E, Dannaeus K, Bertilsson G, Patrine C, Zachrisson O, Wikström L (2009) The glucagon-like peptide 1 receptor agonist exendin-4 improves reference memory performance and decreases immobility in the forced swim test. Eur J Pharmacol 10: 650, 249-55.
    29. Himeno T, Kamiya H, Naruse K, Harada N, Ozaki N, Seino Y, Shibata T, Kondo M, Kato J, Okawa T, Fukami A, Hamada Y, lnagaki N, Drucker DJ, Oiso Y, Nakamura J (2011) Beneficial effects of exendin-4 on experimental polyneuropathy in diabetic mice. Diabetes 60: 2397-2406.
    30. Porter DW, Kerr BD, Flatt PR, Hölscher C, Gault VA (2010) Four weeks administration of Liraglutide improves memory and learning as well as glycemic control in mice with high fat dietary-induced obesity and insulin resistance. Diab Obes Metab 12: 891-899, 2010.
    31. Doyle ME, Egan JM., Mechanisms of action of glucagon-like peptide 1 in the pancreas. Pharmacol Ther. 2007 Mar; 113(3): 546-93. Epub 2006 Dec 28.
    32. Holst (1999), Curr. Med. Chem 6: 1005
    33. Nauck et al. (1997) Exp Clin Endocrinol Diabetes 105: 187
    34. Lopez-Delgado et al. (1998) Endocrinology 139: 2811.
    35. McClean PL, Gault VA, Harriott P, Hölscher C, 2010, Glucagon-like peptide-1 analogues enhance synaptic plasticity in the brain: A link between diabetes and Alzheimer’s disease, European Journal of Pharmacology, 630, 158-162.
    36. Kastin AJ, Akerstrom V, Pan W, 2001, Interactions of Glucagon-like peptide (GLP-1) with blood brain barrier, Journal of Moleculal Neuroscience, 18(2), 7-14.
    37. Perry T and Greig N, 2003, The glucagon-like peptides: a double-edged therapeutic sword？ Trends in Pharmacological Sciences, 24: 377-383.
    38. Li H, Lee CH, Yoo KY, Choi JH, Park OK, Yan BC. Byun K, Lee B, Hwang JK, Won MH (2010) Chronic treatment of exendin-4 affects cell proliferation and neuroblast differentiation in the adult mouse hippocampal dentate gyrus.Neurosci Lett 19: 1205-1219.
    39. Hamilton A., S. Patterson, D. Porter, V. A. Gault and C. Hölscher (2011): Novel GLP-1 mimetics developed to treat type 2 diabetes promote progenitor cell proliferation in the brain. J Neurosci Res, 89: 481-489.
    40. Gengler S, McClean P, McCurtin R, Gault V, Holscher C (2010) Val(8)GLP-1 rescues synaptic plasticity and reduces dense core plaques in APP/PS1 mice. Neurobiol Aging Dol:I0.1016/j.neurobiolaging.2010.1002.1014.
    41. Sherer, T.B. Kim, J.-H, Betarbet, R. and Greenamyre, J.T., Subcutaneous Rotenone Exposure Causes Highly Selective Dopaminergic Degeneration and α-Synuclein Aggregation, 2003, Experimental Neurology, 179: 9-16.
    42. Lotharius, J., Barg, S., Wiekop, P., Lundberg, C., Raymon, H.K., and Brundin, P., Effect of Mutant α-Synuclein on Dopamine Homeostasis in a New Human Mesencephalic Cell Line, 2002, Journal of Biological Chemistry, 277: 38884-38894.
    43. Lotharius, J., Falsig, J., van Beek, J., Payne, S., Dringen, R., Brundin, P., and Leist, M., Progressive Degeneration of Human Mesencephalic Neuron-Derived Cells Triggered by Dopamine-Dependent Oxidative Stress Is Dependent on the Mixed-Lineage Kinase Pathway, 2005, Journal of Neuroscience, 25: 6329-6342.
    44. Tanner, C.M., Kamel, F., Ross, G.W. Hoppin, J.A., Goldman, S.M., Korell, M., Marras, C., Bhudhikanok, G.S., Kasten, M., Chade, A.R. Comyns, K., Richards, M.B., Meng, C., Priestley, B., Fernandez, H.H., Cambi, F., Umbach, D.M., Blair, A., Sandler, D.P., and Langston, J.W., Rotenone, Paraquat, and Parkinson’s Disease, 2011, Environmental Health Perspectives, 119: 866-872.
    45. Kim, S., Moon, M. and Park, S., Exendin-4 protects dopaminergic neurons by inhibition of microglial activation and matrix metalloproteinase-3 expression in an animal model of Parkinson’s disease, 2009, J. Endocrinology, 202: 431-439.
    46. Dubois B. et al. Revising the definition of Alzheimer’s disease: a new lexicon. Lancet Neurol. 2010; 9: 1118-27.
    第1圖 (A)於i.p.食鹽水媒劑(0.9% w,v NaCl)或i.p.利西拉來(2.5、25或250 nmol/kg體重)注射後30分鐘時，在野生型雌性小鼠(n=5，平均年齡24週)的腦部中所測得的總利西拉來濃度(pmol/L)。數值為平均值±S.E.M.。*p<0.05，**p<0.01。(B)於i.p.食鹽水媒劑(0.9% w,v NaCl)或i.p.利西拉來(2.5、25或250 nmol/kg體重)注射後3小時時，在野生型雌性小鼠(n=5，平均年齡24週)的腦部中所測得的總利西拉來濃度(pmol/L)。數值為平均值±S.E.M.。*p<0.05。
    第2圖 (A)於i.p.食鹽水媒劑(0.9% w,v NaCl)或i.p.利拉魯肽(2.5、25或250 nmol/kg體重)注射後30分鐘時，在野生型雌性小鼠(n=5)的腦部中所測得的總利拉魯肽濃度(pmol/L)。數值為平均值±S.E.M.。*p<0.05，**p<0.01。(B)於i.p.食鹽水媒劑(0.9% w,v NaCl)或i.p.利拉魯肽(2.5、25或250 nmol/kg體重)注射後3小時時，在野生型雌性小鼠的腦部中所測得的總利拉魯肽濃度(pmol/L)。數值為平均值±S.E.M.。*p<0.05。
    第3圖 (A)於分析前30分鐘i.p.注射25 nmol/kg bw利拉魯肽，顯示相較於對照在腦部中的cAMP有顯著增加(p<0.05；t-檢定)。(B)於分析前30分鐘i.p.注射25 nmol/kg bw利西拉來，顯示相較於對照在腦部中的cAMP有顯著增加(p<0.01；t-檢定)。(C)當直接比較利拉魯肽與利西拉來的效用時，發現藥物間有顯著差異(p<0.05；t-檢定)。
    第4圖 艾塞那肽-4、利拉魯肽或利西拉來25 nmol/kg bw每天注射1次持續3週，在齒狀迴中對於細胞增殖的效用(BrdU染色)。數值為平均值±S.E.M.。*p<0.05，**p<0.01。相較於艾塞那肽-4與利拉魯肽(p<0.05)及對照(p<0.01)，利西拉來顯示細胞增殖活性增高。
    第5圖 每週1次長期i.p.注射利西拉來(25 nmol/kg bw i.p.)持續3週的組織學分析。在BrdU免疫-組織學分析中，於齒狀迴腦區內中發現更多新細胞。還發現更多年輕的神經元(雙皮質素染色)。數值為平均值±S.E.M.。*p<0.05，**p<0.01。
    第6圖 (A)LDH分析。SH-SY5Y細胞使用利西拉來前處理接而丙酮醛壓力(***<0.0001)。10 nM利西拉來的劑量在保護細胞免於1200 μM丙酮醛壓力為足夠。(B)LDH分析。SH-SY5Y細胞使用利拉魯肽前處理接而丙酮醛壓力。*p<0.05，**”p<0.001，***p<0.0001)。200 nM利拉魯肽的劑量在保護細胞免於1200 μM丙酮醛壓力為足夠。10 nM或100 nM的較低劑量顯示沒有效用。
    第7圖 在丙酮醛(MG)與過氧化氫(H2O2)處理後，使用利西拉來或利拉魯肽的壓力後處理。X軸為各種分析條件，而Y軸代表吸光度。*p<0.05，**p<0.01。(A)利西拉來後處理，(B)利拉魯肽後處理。
    第8圖 利西拉來或利拉魯肽的前處理之後為丙酮醛(MG)壓力。X軸為各種分析條件，而Y軸代表吸光度。*p<0.05，***p<0.001。(A)利西拉來及(B)利拉魯肽與(C)艾塞那肽-4的前處理效用。
    第9圖 於存在各種利西拉來濃度的情況下，LUHMES細胞的神經保護作用(表示為因為魚藤酮暴露而引起之經常規化細胞存活率降低的百分比顛倒)。Rot.=魚藤酮。
    第10圖 於存在各種艾塞那肽-4/艾塞那肽濃度的情況下，LUHMES細胞的神經保護作用(表示為因為魚藤酮暴露而引起之經常規化細胞存活率降低的百分比顛倒)。Rot.=魚藤酮。
    第11圖 於存在各種利拉魯肽濃度的情況下，LUHMES細胞的神經保護作用(表示為因為魚藤酮暴露而引起之經常規化細胞存活率降低的百分比顛倒)。Rot.=魚藤酮。
    第12圖 在使用利西拉來(10 nmol/kg bw)或使用食鹽水處理後，存在於APPswe/PS1△E9基因轉殖小鼠中的澱粉狀蛋白，如同藉由免疫組織化學染色定量並在腦皮質的切片中測定對β澱粉狀蛋白為陽性的%面積。
    第13圖 在使用利西拉來(10 nmol/kg bw)或使用食鹽水處理後，存在於APPswe/PS1△E9基因轉殖小鼠中的澱粉狀蛋白，如同藉由剛果紅染色定量並在腦皮質的切片中測定對剛果紅為陽性的%面積。
    <110> Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
    <120> 用於治療神經退化性疾病之醫藥組成物
    <130> 51246PwO
    <150> EP 11 179 784.1
    <151> 2011-09-01
    <160> 5
    <170> PatentIn version 3.5
    <210> 1
    <211> 44
    <212> PRT
    <213> 人工
    <220>
    <223> desPro36-艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2
    <400> 1
    <210> 2
    <211> 39
    <212> PRT
    <213> 吉拉毒蜥
    <400> 2
    <210> 3
    <211> 30
    <212> PRT
    <213> 人工
    <220>
    <223> GLP-1(7-36)
    <400> 3
    <210> 4
    <211> 20
    <212> DNA
    <213> 人工
    <220>
    <223> 前向引子
    <400> 4
    <210> 5
    <211> 20
    <212> DNA
    <213> 人工
    <220>
    <223> 反向引子
    <400> 5
    权利要求:
    Claims (13)
    [1] 一種用於預防或/及治療神經退化性疾病的醫藥組成物，該組成物包含desPro36艾塞那肽(Exendin)-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥學上可接受之鹽，以及視情況選用之醫藥學上可接受之載劑、佐劑或/及輔助物質。
    [2] 如申請專利範圍第1項使用之醫藥組成物，其中該desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥學上可接受之鹽係經製備以供非經腸投藥。
    [3] 如前述申請專利範圍中任一項使用之醫藥組成物，其中該神經退化性疾病涉及氧化壓力、喪失軸突完整性、細胞凋亡、神經元喪失或/及發炎反應。
    [4] 如前述申請專利範圍中任一項使用之組成物，其中該神經退化性疾病與認知障礙有關。
    [5] 如前述申請專利範圍中任一項使用之組成物，其中該神經退化性疾病是選自由下列組成之群：阿茲海默症、帕金森氏症、進行性核上麻痺(PSP)、多發性系統退化症(MSA)、路易體癡呆、帕金森氏症癡呆、癲癇、中風、杭丁頓氏症、大腦缺氧、多發性硬化症以及周邊神經病變。
    [6] 如申請專利範圍第5項使用之組成物，其中周邊神經病變與糖尿病有關。
    [7] 如申請專利範圍第5項使用之組成物，其中該神經退化性疾病選自由下列組成之群：阿茲海默症、帕金森氏症及中風。
    [8] 如申請專利範圍第5項使用之組成物，其中阿茲海默症為早期阿茲海默症。
    [9] 如申請專利範圍第5項使用之組成物，其中帕金森氏症為早期帕金森氏症。
    [10] 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組成物，其中該desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥學上可接受之鹽被製備成選自範圍為10 μg至20 μg的每日劑量以供投藥。
    [11] 一種用於預防或/及治療神經退化性疾病的方法，其包含將如申請專利範圍第1至10項中任一項之組成物投藥給有需要的患者。
    [12] 如申請專利範圍第11項之方法，其中該神經退化性疾病選自由下列組成之群：阿茲海默症、帕金森氏症及中風。
    [13] 如申請專利範圍第11或12項之方法，其中該組成物引起疾病緩和反應。
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    US20190070265A1|2019-03-07|Pharmaceutical Composition for Use in the Treatment of a Neurodegenerative Disease
    Duarte et al.2013|Crosstalk between diabetes and brain: glucagon-like peptide-1 mimetics as a promising therapy against neurodegeneration
    Seino et al.2013|Glucose‐dependent insulinotropic polypeptide and glucagon‐like peptide‐1: incretin actions beyond the pancreas
    Xu et al.2015|Exendin-4, a glucagon-like peptide-1 receptor agonist, reduces Alzheimer disease-associated tau hyperphosphorylation in the hippocampus of rats with type 2 diabetes
    Holst et al.2011|Neuroprotective properties of GLP-1: theoretical and practical applications
    Gautier et al.2008|Physiology of incretins | and abnormalities in type 2 diabetes
    Li et al.2010|GLP-1 receptor stimulation reduces amyloid-β peptide accumulation and cytotoxicity in cellular and animal models of Alzheimer's disease
    Riche et al.2009|Impact of sitagliptin on markers of β-cell function: a meta-analysis
    Christensen et al.2011|The alpha-cell as target for type 2 diabetes therapy
    Barrera et al.2009|Differences in the central anorectic effects of glucagon-like peptide-1 and exendin-4 in rats
    Simsir et al.2018|Glucagon like peptide-1 | likes Alzheimer’s disease
    Moreira et al.2013|Type 2 Diabetes Mellitus and Alzheimer's Disease: from physiopathology to treatment implications
    Tramutola et al.2017|Modulation of GLP-1 signaling as a novel therapeutic approach in the treatment of Alzheimer’s disease pathology
    Li et al.2016|Incretin-based therapy for type 2 diabetes mellitus is promising for treating neurodegenerative diseases
    Reed et al.2020|Recent advances in understanding the role of glucagon-like peptide 1
    Ding et al.2021|Mitochondrial dysfunction and beneficial effects of mitochondria-targeted small peptide SS-31 in Diabetes Mellitus and Alzheimer’s disease
    Tortosa et al.2013|Incretin hormones and beta-cell mass expansion: what we know and what is missing?
    Zhang et al.2021|Liraglutide improved the cognitive function of diabetic mice via the receptor of advanced glycation end products down-regulation
    Hurtado et al.2013|Glucagon-like peptide-1 and its implications in obesity
    Tanji et al.2015|DPP-4 inhibition ameliorates pancreatic β-cell failure and improves glucose tolerance in the mouse model of Wolfram syndrome
    Liu et al.2021|Potential new therapeutic target for Alzheimer's disease: Glucagon‐like peptide‐1
    WO2008062420A2|2008-05-29|Use of glucagon and insulin in methods and compositions for the treatment of acute brain injury and neurodegenerative disorders
    MAGED A HAROUN et al.2011|The effect of high fat diet and high fructose intake on insulin resistance and GLP-1 in experimental animals
    Alvarez Mercado et al.2013|Emerging therapeutic targets in regenerative medicine for the treatment of diabetes mellitus: a patent literature review
    UNE et al.0|T kmmmmTS kykk | GG 0 000 000 LS0
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    SI2750698T1|2016-11-30|
    US20190070265A1|2019-03-07|
    BR112014005025A2|2017-03-21|
    KR20140071350A|2014-06-11|
    RU2014112370A|2015-10-10|
    EP2750698A1|2014-07-09|
    CN103813801A|2014-05-21|
    AR087744A1|2014-04-16|
    CA2842133C|2021-02-09|
    HK1196282A1|2014-12-12|
    MX349224B|2017-07-19|
    LT2750698T|2016-09-12|
    JP2014525430A|2014-09-29|
    EP2750698B1|2016-04-20|
    US9987332B2|2018-06-05|
    TWI559929B|2016-12-01|
    RU2618412C2|2017-05-03|
    PT2750698T|2016-07-25|
    WO2013030409A1|2013-03-07|
    HRP20160914T1|2016-10-07|
    AU2012300796A1|2014-03-13|
    US20160354445A1|2016-12-08|
    JP6185914B2|2017-08-23|
    ES2583782T3|2016-09-22|
    DK2750698T3|2016-08-15|
    CA2842133A1|2013-03-07|
    HUE029294T2|2017-02-28|
    RS55115B1|2016-12-30|
    CN108969756A|2018-12-11|
    PL2750698T3|2016-12-30|
    MX2014002155A|2014-08-22|
    AU2012300796B2|2017-05-04|
    US20130116179A1|2013-05-09|
    US9364519B2|2016-06-14|
    CY1120094T1|2018-12-12|
    KR101986486B1|2019-06-10|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    GB835638A|1956-12-01|1960-05-25|Novo Terapeutisk Labor As|Insulin crystal suspensions having a protracted effect|
    GB840870A|1957-08-03|1960-07-13|Novo Terapeutisk Labor As|Improvements in or relating to insulin preparations|
    US3868358A|1971-04-30|1975-02-25|Lilly Co Eli|Protamine-insulin product|
    US3758683A|1971-04-30|1973-09-11|R Jackson|Insulin product|
    US3984696A|1974-12-11|1976-10-05|Medi-Ray, Inc.|Radiation guard for X-ray table|
    US4153689A|1975-06-13|1979-05-08|Takeda Chemical Industries, Ltd.|Stable insulin preparation for nasal administration|
    GB1554157A|1975-06-13|1979-10-17|Takeda Chemical Industries Ltd|Stable insulin preparation for intra nasal administration|
    GB1527605A|1975-08-20|1978-10-04|Takeda Chemical Industries Ltd|Insulin preparation for intranasal administration|
    JPS6033474B2|1978-05-11|1985-08-02|Fujisawa Pharmaceutical Co||
    US4783441A|1979-04-30|1988-11-08|Hoechst Aktiengesellschaft|Aqueous protein solutions stable to denaturation|
    DE3064888D1|1979-04-30|1983-10-27|Hoechst Ag|Aqueous solutions of proteins stable against denaturization, process for their manufacture, and their utilization|
    JPS5643443B2|1979-05-18|1981-10-13|||
    DE3033127A1|1980-09-03|1982-04-08|Hoechst Ag, 6000 Frankfurt|Neue analoga des insulins|
    US4367737A|1981-04-06|1983-01-11|George Kozam|Multiple barrel syringe|
    AU558474B2|1981-07-17|1987-01-29|Nordisk Insulinlaboratorium|A stable aqueous, therapeutic insulin preparation and a process for preparing it|
    NL193099C|1981-10-30|1998-11-03|Novo Industri As|Gestabiliseerde insuline-oplossing.|
    DE3326473A1|1983-07-22|1985-01-31|Hoechst Ag, 6230 Frankfurt|Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus|
    DE3326472A1|1983-07-22|1985-02-14|Hoechst Ag, 6230 Frankfurt|Neue insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus|
    DE3327709A1|1983-07-29|1985-02-07|Hoechst Ag, 6230 Frankfurt|Insulin-derivat-kristallsuspensionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung|
    DE3333640A1|1983-09-17|1985-04-25|Hoechst Ag, 6230 Frankfurt|Verfahren zur herstellung von insulin-derivaten, deren b-kette c-terminal verlaengert ist, neue basisch modifizierte insulin-derivate diese enthaltende mittel und ihre verwendung|
    CA1244347A|1984-05-29|1988-11-08|Eddie H. Massey|Stabilized insulin formulations|
    US4839341A|1984-05-29|1989-06-13|Eli Lilly And Company|Stabilized insulin formulations|
    AT50502T|1984-06-09|1990-03-15|Hoechst Ag|Insulinzubereitungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung.|
    DE3440988A1|1984-11-09|1986-07-10|Hoechst Ag, 6230 Frankfurt|Verfahren zur spaltung von peptiden und proteinen an der methionyl-bindung|
    US5008241A|1985-03-12|1991-04-16|Novo Nordisk A/S|Novel insulin peptides|
    DK113585D0|1985-03-12|1985-03-12|Novo Industri As|Nye peptider|
    CA1274774A|1985-04-15|1990-10-02|Kenneth S. Su|Method for administering insulin|
    US4689042A|1985-05-20|1987-08-25|Survival Technology, Inc.|Automatic medicament ingredient mixing and injecting apparatus|
    DE3526995A1|1985-07-27|1987-02-05|Hoechst Ag|Fusionsproteine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung|
    PH25772A|1985-08-30|1991-10-18|Novo Industri As|Insulin analogues, process for their preparation|
    US4960702A|1985-09-06|1990-10-02|Codon|Methods for recovery of tissue plasminogen activator|
    US5496924A|1985-11-27|1996-03-05|Hoechst Aktiengesellschaft|Fusion protein comprising an interleukin-2 fragment ballast portion|
    DE3541856A1|1985-11-27|1987-06-04|Hoechst Ag|Eukaryotische fusionsproteine, ihre herstellung und verwendung sowie mittel zur durchfuehrung des verfahrens|
    CA1275922C|1985-11-28|1990-11-06|Harunobu Amagase|Treatment of cancer|
    DE3544295A1|1985-12-14|1987-06-19|Bayer Ag|Thermoplastische formmassen mit hoher kriechstromfestigkeit|
    DE3636903A1|1985-12-21|1987-07-02|Hoechst Ag|Fusionsproteine mit eukaryotischem ballastanteil|
    US5614492A|1986-05-05|1997-03-25|The General Hospital Corporation|Insulinotropic hormone GLP-1 and uses thereof|
    DK347086D0|1986-07-21|1986-07-21|Novo Industri As|Novel peptides|
    EP0280534B1|1987-02-25|1993-04-21|Novo Nordisk A/S|Novel insulin derivatives|
    PH23446A|1986-10-20|1989-08-07|Novo Industri As|Peptide preparations|
    JPS6399096U|1986-12-18|1988-06-27|||
    US5034415A|1987-08-07|1991-07-23|Century Laboratories, Inc.|Treatment of diabetes mellitus|
    DE3726655A1|1987-08-11|1989-02-23|Hoechst Ag|Verfahren zur isolierung basischer proteine aus proteingemischen, welche solche basischen proteine enthalten|
    DK257988D0|1988-05-11|1988-05-11|Novo Industri As|Nye peptider|
    US6875589B1|1988-06-23|2005-04-05|Hoechst Aktiengesellschaft|Mini-proinsulin, its preparation and use|
    DE3827533A1|1988-08-13|1990-02-15|Hoechst Ag|Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des diabetes mellitus|
    US4923162A|1988-09-19|1990-05-08|Fleming Matthew C|Radiation shield swivel mount|
    DE3837825A1|1988-11-08|1990-05-10|Hoechst Ag|Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung|
    US5225323A|1988-11-21|1993-07-06|Baylor College Of Medicine|Human high-affinity neurotransmitter uptake system|
    KR910700262A|1988-12-23|1991-03-14|안네 제케르|사람 인슐린 유사체|
    US4994439A|1989-01-19|1991-02-19|California Biotechnology Inc.|Transmembrane formulations for drug administration|
    US5514646A|1989-02-09|1996-05-07|Chance; Ronald E.|Insulin analogs modified at position 29 of the B chain|
    IL93282A|1989-02-09|1995-08-31|Lilly Co Eli|Insulin analogues|
    DK134189D0|1989-03-20|1989-03-20|Nordisk Gentofte|Insulinforbindelser|
    DE69024953T3|1989-05-04|2005-01-27|Southern Research Institute, Birmingham|Einkapselungsverfahren|
    US5006718A|1989-07-21|1991-04-09|Lenhart Mark J|X-ray shield for X-ray examination table|
    US5227293A|1989-08-29|1993-07-13|The General Hospital Corporation|Fusion proteins, their preparation and use|
    US5358857A|1989-08-29|1994-10-25|The General Hospital Corp.|Method of preparing fusion proteins|
    IL95495A|1989-08-29|1996-10-16|Hoechst Ag|Fusion proteins their preparation and use|
    US5545618A|1990-01-24|1996-08-13|Buckley; Douglas I.|GLP-1 analogs useful for diabetes treatment|
    CN1020944C|1990-01-30|1993-05-26|阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂|紧固件|
    US5397771A|1990-05-10|1995-03-14|Bechgaard International Research And Development A/S|Pharmaceutical preparation|
    AT164080T|1990-05-10|1998-04-15|Bechgaard Int Res|Pharmazeutische zubereitung enthaltend n- glykofurole und n-äthylenglykole|
    DK155690D0|1990-06-28|1990-06-28|Novo Nordisk As|Nye peptider|
    DK10191D0|1991-01-22|1991-01-22|Novo Nordisk As|Hidtil ukendte peptider|
    US5272135A|1991-03-01|1993-12-21|Chiron Ophthalmics, Inc.|Method for the stabilization of methionine-containing polypeptides|
    CA2038597A1|1991-03-19|1992-09-20|Jose P. Garzaran|A method and a pharmaceutical preparation for treating pain|
    US6468959B1|1991-12-05|2002-10-22|Alfatec-Pharm Gmbh|Peroral dosage form for peptide containing medicaments, in particular insulin|
    US5614219A|1991-12-05|1997-03-25|Alfatec-Pharma Gmbh|Oral administration form for peptide pharmaceutical substances, in particular insulin|
    CH682806A5|1992-02-21|1993-11-30|Medimpex Ets|Injektionsgerät.|
    CH682805A5|1992-02-24|1993-11-30|Medimpex Ets|Anzeigeeinrichtung für ein Injektionsgerät.|
    DK36392D0|1992-03-19|1992-03-19|Novo Nordisk As|Anvendelse af kemisk forbindelse|
    US5846747A|1992-03-25|1998-12-08|Novo Nordisk A/S|Method for detecting glucagon-like peptide-1 antagonists and agonists|
    DK39892D0|1992-03-25|1992-03-25|Bernard Thorens|Peptid|
    US5253785A|1992-04-02|1993-10-19|Habley Medical Technology Corp.|Variable proportion dispenser|
    DE59305396D1|1992-12-02|1997-03-20|Hoechst Ag|Verfahren zur Gewinnung von Proinsulin mit korrekt verbundenen Cystinbrücken|
    HUT71583A|1992-12-18|1995-12-28|Lilly Co Eli|Insulin-analogs|
    US5358708A|1993-01-29|1994-10-25|Schering Corporation|Stabilization of protein formulations|
    US5478323A|1993-04-02|1995-12-26|Eli Lilly And Company|Manifold for injection apparatus|
    US5424286A|1993-05-24|1995-06-13|Eng; John|Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same|
    DE122006000017I1|1993-06-21|2006-06-29|Novo Nordisk As|ASP-B28-Insulinkristalle|
    US5506203C1|1993-06-24|2001-02-06|Astra Ab|Systemic administration of a therapeutic preparation|
    US5534488A|1993-08-13|1996-07-09|Eli Lilly And Company|Insulin formulation|
    EP2275089A1|1993-11-19|2011-01-19|Alkermes Controlled Therapeutics, Inc.|Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent|
    US5705483A|1993-12-09|1998-01-06|Eli Lilly And Company|Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods|
    IT1265271B1|1993-12-14|1996-10-31|Alcatel Italia|Sistema di predistorsione in banda base per la linearizzazioneadattativa di amplificatori di potenza|
    US5595756A|1993-12-22|1997-01-21|Inex Pharmaceuticals Corporation|Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents|
    DE4405179A1|1994-02-18|1995-08-24|Hoechst Ag|Verfahren zur Gewinnung von Insulin mit korrekt verbundenen Cystinbrücken|
    DE4405388A1|1994-02-19|1995-08-24|Hoechst Ag|Verfahren zur Herstellung von Polyalkyl-1-oxa-diazaspirodecan-Verbindungen|
    ES2316917T3|1994-03-07|2009-04-16|Nektar Therapeutics|Metodos y composiciones para suministro pulmonar de insulina.|
    US5474978A|1994-06-16|1995-12-12|Eli Lilly And Company|Insulin analog formulations|
    US5559094A|1994-08-02|1996-09-24|Eli Lilly And Company|AspB1 insulin analogs|
    EP0779806B2|1994-09-09|2008-04-16|Takeda Pharmaceutical Company Limited|Sustained release preparation containing metal salt of a peptide|
    US5879584A|1994-09-10|1999-03-09|The Procter & Gamble Company|Process for manufacturing aqueous compositions comprising peracids|
    US5547929A|1994-09-12|1996-08-20|Eli Lilly And Company|Insulin analog formulations|
    US5707641A|1994-10-13|1998-01-13|Pharmaderm Research & Development Ltd.|Formulations comprising therapeutically-active proteins or polypeptides|
    US5535488A|1995-02-22|1996-07-16|China Textile Institute|Carding and drawing system for spinning process|
    AR002976A1|1995-03-31|1998-05-27|Lilly Co Eli|Formulaciones farmaceuticas parenterales de efecto prolongado de insulina; cristales de dichos analogos aplicables en dichas formulaciones yprocedimiento de las formulaciones mencionadas|
    US5990077A|1995-04-14|1999-11-23|1149336 Ontario Inc.|Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use|
    WO1996034882A1|1995-05-05|1996-11-07|Eli Lilly And Company|Single chain insulin with high bioactivity|
    US5824638A|1995-05-22|1998-10-20|Shire Laboratories, Inc.|Oral insulin delivery|
    US6143718A|1995-06-07|2000-11-07|Amylin Pharmaceuticals, Inc.|Treatment of Type II diabetes mellutis with amylin agonists|
    WO1996041606A2|1995-06-08|1996-12-27|Therexsys Limited|Improved pharmaceutical compositions for gene therapy|
    AT268591T|1995-06-27|2004-06-15|Takeda Chemical Industries Ltd|Verfahren zur herstellung von zubereitungen mit verzögerter freisetzung|
    JPH11292787A|1995-08-15|1999-10-26|Asahi Chem Ind Co Ltd|生理活性ペプチドを含有する経粘膜投与製剤|
    DE19545257A1|1995-11-24|1997-06-19|Schering Ag|Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln|
    US5985309A|1996-05-24|1999-11-16|Massachusetts Institute Of Technology|Preparation of particles for inhalation|
    EP0915910B1|1996-06-05|2006-01-18|Roche Diagnostics GmbH|Exendin-analoga, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel|
    JP4472027B2|1996-06-20|2010-06-02|ノボノルディスクアクティーゼルスカブ|炭水化物含有インスリン製剤|
    CZ297937B6|1996-06-20|2007-05-02|Novo Nordisk A/S|Vodný inzulínový prípravek obsahující chlorid sodný, zpusob a pouzití|
    US5948751A|1996-06-20|1999-09-07|Novo Nordisk A/S|X14-mannitol|
    US6110703A|1996-07-05|2000-08-29|Novo Nordisk A/S|Method for the production of polypeptides|
    AT493998T|1996-08-08|2011-01-15|Amylin Pharmaceuticals Inc|Pharmazeutische zusammensetzung mit einem exendin-4-peptid|
    US5783556A|1996-08-13|1998-07-21|Genentech, Inc.|Formulated insulin-containing composition|
    US6268343B1|1996-08-30|2001-07-31|Novo Nordisk A/S|Derivatives of GLP-1 analogs|
    US6006753A|1996-08-30|1999-12-28|Eli Lilly And Company|Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery|
    JP3149958B2|1996-08-30|2001-03-26|ノボノルディスクアクティーゼルスカブ|Ｇｌｐ―１誘導体|
    US6277819B1|1996-08-30|2001-08-21|Eli Lilly And Company|Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction|
    DE19637230A1|1996-09-13|1998-03-19|Boehringer Mannheim Gmbh|Exendin-Analoga, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel|
    US6191102B1|1996-11-05|2001-02-20|Eli Lilly And Company|Use of GLP-1 analogs and derivatives administered peripherally in regulation of obesity|
    DE122007000044I2|1997-01-07|2011-05-05|Amylin Pharmaceuticals Inc|Verwendung von exedinen und deren antagonisten zur verminderung der lebensmittelaufnahme|
    US7312196B2|1997-01-08|2007-12-25|Amylin Pharmaceuticals, Inc.|Formulations for amylin agonist peptides|
    JP2001512307A|1997-02-05|2001-08-21|１１４９３３６オンタリオインコーポレーテッド|プロエキセンジンをコードするポリヌクレオチドならびにその作製方法および使用|
    US5846937A|1997-03-03|1998-12-08|1149336 Ontario Inc.|Method of using exendin and GLP-1 to affect the central nervous system|
    US6043214A|1997-03-20|2000-03-28|Novo Nordisk A/S|Method for producing powder formulation comprising an insulin|
    WO1998042749A1|1997-03-20|1998-10-01|Novo Nordisk A/S|Zinc free insulin crystals for use in pulmonary compositions|
    US6310038B1|1997-03-20|2001-10-30|Novo Nordisk A/S|Pulmonary insulin crystals|
    PE79099A1|1997-06-13|1999-08-24|Lilly Co Eli|Formulaciones de insulina estables|
    AT230277T|1997-06-13|2003-01-15|Genentech Inc|Stabilisierte antikörperformulierung|
    DE19726167B4|1997-06-20|2008-01-24|Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh|Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung|
    DK1019077T4|1997-08-08|2011-03-07|Amylin Pharmaceuticals Inc|Hidtil ukendte exendinagonistforbindelser|
    DE19735711C2|1997-08-18|2001-04-26|Aventis Pharma Gmbh|Verfahren zur Herstellung eines Vorläufers von Insulin oder Insulinderivaten mit korrekt verbundenen Cystinbrücken|
    US6444641B1|1997-10-24|2002-09-03|Eli Lilly Company|Fatty acid-acylated insulin analogs|
    WO1999021578A1|1997-10-24|1999-05-06|Eli Lilly And Company|Insoluble insulin compositions|
    ZA989744B|1997-10-31|2000-04-26|Lilly Co Eli|Method for administering acylated insulin.|
    EP1028706B1|1997-11-12|2003-07-09|Alza Corporation|Buffered drug formulations for transdermal electrotransport delivery|
    AU757748B2|1997-11-14|2003-03-06|Amylin Pharmaceuticals, Inc.|Novel exendin agonist compounds|
    AU756836B2|1997-11-14|2003-01-23|Amylin Pharmaceuticals, Inc.|Novel exendin agonist compounds|
    EP1049486A4|1997-12-05|2006-01-04|Lilly Co Eli|GLP-1 FORMULATIONS|
    US5981964A|1997-12-22|1999-11-09|Bruce J. McAuley|Adjustable X-ray shield and on-line dosimetry system using same|
    DE69924232D1|1998-01-09|2005-04-21|Novo Nordisk As|Stabilisierte insulin-zubereitungen|
    AT366115T|1998-02-13|2007-07-15|Amylin Pharmaceuticals Inc|Inotropische und diuretische effekte von exendin und glp-1|
    TR200003048T2|1998-02-23|2000-12-21|Neurocrine Biosciences, Inc.|İnsülinin peptit analoglarının diyabet tedavisi için kullanımı.|
    JP2003522099A|1998-02-27|2003-07-22|ノボノルディスクアクティーゼルスカブ|遅延作用プロファイルを有するｇｌｐ−１のｇｌｐ−１誘導体及びエキセンジン|
    IL138214D0|1998-03-09|2001-10-31|Zealand Pharmaceuticals As|Pharmacolgically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis|
    AT269103T|1998-03-13|2004-07-15|Novo Nordisk As|Stabilisierte wässerige glukagonlösungen enthaltend detergenzien|
    EP1083930B1|1998-06-05|2008-11-12|Nutrinia Limited|Insulin supplemented infant formula|
    DE69926007T2|1998-10-07|2005-12-29|Medical College Of Georgia Research Institute, Inc.|Glukose-abhängiges, insulinotropisches peptid für die verwendung als osteotropes hormon|
    US6284725B1|1998-10-08|2001-09-04|Bionebraska, Inc.|Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue|
    CA2346969A1|1998-10-16|2000-04-27|Novo Nordisk A/S|Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery|
    IL142002D0|1998-10-16|2002-03-10|Novo Nordisk As|Insulin preparation for pulmonary delivery containing menthol|
    US6211144B1|1998-10-16|2001-04-03|Novo Nordisk A/S|Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery|
    US6489292B1|1998-11-18|2002-12-03|Novo Nordisk A/S|Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol|
    EP1131089B1|1998-11-18|2004-02-18|Novo Nordisk A/S|Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol|
    JP4426727B2|1999-01-14|2010-03-03|アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド|新規なエキセンジンアゴニスト製剤とその投与方法|
    DE19908041A1|1999-02-24|2000-08-31|Hoecker Hartwig|Kovalent verbrückte Insulindimere|
    JP2000247903A|1999-03-01|2000-09-12|Chugai Pharmaceut Co Ltd|長期安定化製剤|
    JP2007204498A|1999-03-01|2007-08-16|Chugai Pharmaceut Co Ltd|長期安定化製剤|
    US6227819B1|1999-03-29|2001-05-08|Walbro Corporation|Fuel pumping assembly|
    US6271241B1|1999-04-02|2001-08-07|Neurogen Corporation|Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors|
    JP2002544127A|1999-04-30|2002-12-24|アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド|修飾されたエキセンジンおよびエキセンジン・アゴニスト|
    EP1180121B9|1999-05-17|2004-09-08|Conjuchem, Inc.|Long lasting insulinotropic peptides|
    JP2003501404A|1999-06-04|2003-01-14|デルルックスファーマシューティカルコーポレイション|薬剤の脱水粒子からなる製剤およびこれの調製方法|
    US6344180B1|1999-06-15|2002-02-05|Bionebraska, Inc.|GLP-1 as a diagnostic test to determine β-cell function and the presence of the condition of IGT and type II diabetes|
    JP2003503356A|1999-06-25|2003-01-28|メドトロニックミニメドインコーポレイテッド|多剤糖尿病治療|
    DE19930631A1|1999-07-02|2001-01-11|Clemens Micheler|Spritzvorrichtung zur Injektion mindestens zweier flüssiger Therapeutika, insbesondere Insuline|
    EP1076066A1|1999-07-12|2001-02-14|Zealand Pharmaceuticals A/S|Peptides for lowering blood glucose levels|
    US6528486B1|1999-07-12|2003-03-04|Zealand Pharma A/S|Peptide agonists of GLP-1 activity|
    US6309663B1|1999-08-17|2001-10-30|Lipocine Inc.|Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents|
    CN1174741C|1999-09-21|2004-11-10|Rtp药品公司|生物活性物质的表面改性微粒组合物|
    DE19947456A1|1999-10-02|2001-04-05|Aventis Pharma Gmbh|C-Peptid zur verbesserten Herstellung von Insulin und Insulinanaloga|
    DE60031999T2|1999-10-04|2007-06-06|Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc., Emeryville|Stabilisierte flüssige polypeptid-haltige pharmazeutische zusammensetzungen|
    US6720001B2|1999-10-18|2004-04-13|Lipocine, Inc.|Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients|
    EP1229918B1|1999-11-03|2008-03-26|Bristol-Myers Squibb Company|Pharmaceutical composition comprising a combination of metformin and glibenclamide|
    US6248363B1|1999-11-23|2001-06-19|Lipocine, Inc.|Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions|
    US7022674B2|1999-12-16|2006-04-04|Eli Lilly And Company|Polypeptide compositions with improved stability|
    EP1523993A1|1999-12-16|2005-04-20|Eli Lilly &amp; Company|Polypeptide compositions with improved stability|
    PT1242121E|1999-12-16|2005-05-31|Lilly Co Eli|Composicoes polipeptidicas com estabilidade melhorada|
    JP3799924B2|2000-01-11|2006-07-19|株式会社日立製作所|電力用遮断器および発電所電気回路装置|
    US20010012829A1|2000-01-11|2001-08-09|Keith Anderson|Transepithelial delivery GLP-1 derivatives|
    WO2001051071A2|2000-01-11|2001-07-19|Novo Nordisk A/S|Transepithelial delivery of glp-1 derivatives|
    US6734162B2|2000-01-24|2004-05-11|Minimed Inc.|Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations|
    US6395767B2|2000-03-10|2002-05-28|Bristol-Myers Squibb Company|Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method|
    WO2001093837A2|2000-06-08|2001-12-13|Eli Lilly And Company|Protein powder for pulmonary delivery|
    US6689353B1|2000-06-28|2004-02-10|Bayer Pharmaceuticals Corporation|Stabilized interleukin 2|
    AT396738T|2000-09-18|2008-06-15|Sanos Bioscience As|Verwendung von glp-2-peptiden|
    KR100508695B1|2001-02-13|2005-08-17|한국과학기술연구원|인슐린의 경구투여용 제형과 그의 제조방법|
    US7060675B2|2001-02-15|2006-06-13|Nobex Corporation|Methods of treating diabetes mellitus|
    DE10108211A1|2001-02-20|2002-08-22|Aventis Pharma Gmbh|Verwendung von Fusionsproteinen, deren N-terminaler Anteil aus einem Hirudinderivat besteht, zur Herstellung rekombinanter Proteine über Sekretion durch Hefen|
    DE10108212A1|2001-02-20|2002-08-22|Aventis Pharma Gmbh|Fusionsprotein zur Sekretion von Wertprotein in bakterielle Überstände|
    DE10108100A1|2001-02-20|2002-08-29|Aventis Pharma Gmbh|Verwendung supersekretierbarer Peptide in Verfahren zu deren Herstellung und paralleler Verbesserung der Exportate eines oder mehrerer anderer Polypeptide von Interesse|
    WO2002067969A2|2001-02-21|2002-09-06|Medtronic Minimed, Inc.|Stabilized insulin formulations|
    WO2002067868A2|2001-02-26|2002-09-06|Millennium Pharmaceuticals, Inc.|Methods for the treatment of metabolic disorders, including obesity and diabetes|
    DE10114178A1|2001-03-23|2002-10-10|Aventis Pharma Gmbh|Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität|
    EP1377608B1|2001-04-02|2009-09-16|Novo Nordisk A/S|Insulin precursors and a process for their preparation|
    CN1160122C|2001-04-20|2004-08-04|清华大学|一种制备口服胰岛素油相制剂的方法|
    US20030026872A1|2001-05-11|2003-02-06|The Procter & Gamble Co.|Compositions having enhanced aqueous solubility and methods of their preparation|
    WO2003002021A2|2001-06-29|2003-01-09|The Regents Of The University Of California|Biodegradable/bioactive nucleus pulposus implant and method for treating degenerated intervertebral discs|
    FR2827604B1|2001-07-17|2003-09-19|Sanofi Synthelabo|Nouveaux derives de 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2- one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant|
    US7576050B2|2001-07-31|2009-08-18|The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services|GLP-1 exendin-4 peptide analogs and uses thereof|
    JP2005508895A|2001-08-28|2005-04-07|イーライ・リリー・アンド・カンパニー|Ｇｌｐ−１および基礎インスリンの予備混合物|
    US20050123509A1|2001-10-19|2005-06-09|Lehrman S. R.|Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins|
    WO2003035051A2|2001-10-19|2003-05-01|Inhale Therapeutic Systems, Inc.|The use of proton sequestering agents in drug formulations|
    CN100424179C|2001-11-19|2008-10-08|诺沃挪第克公司|制备胰岛素化合物的方法|
    AU2002366803A1|2001-12-19|2003-07-09|Millennium Pharmaceuticals, Inc.|Human diacylglycerol acyltransferase 2 family members and uses therefor|
    AU2002346490A1|2001-12-20|2003-07-09|Eli Lilly And Company|Insulin molecule having protracted time action|
    AT428439T|2001-12-21|2009-05-15|Novo Nordisk Healthcare Ag|Flüssige zusammensetzung aus faktor vii polypeptiden|
    US8058233B2|2002-01-10|2011-11-15|Oregon Health And Science University|Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1|
    WO2003066084A1|2002-02-07|2003-08-14|Novo Nordisk A/S|Use of glp-1 compound for treatment of critically ill patients|
    US20100069293A1|2002-02-27|2010-03-18|Pharmain Corporation|Polymeric carrier compositions for delivery of active agents, methods of making and using the same|
    TWI351278B|2002-03-01|2011-11-01|Nisshin Pharma Inc|Agent for preventing and treating of liver disease|
    AU2003218635A1|2002-05-07|2003-11-11|Novo Nordisk A/S|Soluble formulations comprising insulin aspart and insulin detemir|
    DE60335797D1|2002-05-07|2011-03-03|Novo Nordisk As|Lösliche formulierungen, die monomeres insulin und acyliertes insulin enthalten|
    US7115563B2|2002-05-29|2006-10-03|Insignion Holding Limited|Composition and its therapeutic use|
    DE10227232A1|2002-06-18|2004-01-15|Aventis Pharma Deutschland Gmbh|Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität|
    DE60327771D1|2002-07-04|2009-07-09|Zealand Pharma As|Glp-1 und behandlungsmethode für diabetes|
    DE10235168A1|2002-08-01|2004-02-12|Aventis Pharma Deutschland Gmbh|Verfahren zur Reinigung von Preproinsulin|
    US20040092590A1|2002-09-27|2004-05-13|Linda Arterburn|Glycemic control for prediabetes and/or diabetes Type II using docosahexaenoic acid|
    MXPA05003335A|2002-10-02|2005-07-05|Zealand Pharma As|Compuestos de exendina-4 estabilizados.|
    US20050209142A1|2002-11-20|2005-09-22|Goran Bertilsson|Compounds and methods for increasing neurogenesis|
    DK1583541T3|2002-11-20|2011-04-11|Neuronova Ab|Forbindelser og fremgangsmåder til at øge neurogenese|
    US6969702B2|2002-11-20|2005-11-29|Neuronova Ab|Compounds and methods for increasing neurogenesis|
    CN1413582A|2002-11-29|2003-04-30|贵州圣济堂制药有限公司|盐酸二甲双胍肠溶片及其制备方法|
    EP1569682A2|2002-12-03|2005-09-07|Novo Nordisk A/S|Combination treatment using exendin-4 and thiazolidinediones|
    GB0309154D0|2003-01-14|2003-05-28|Aventis Pharma Inc|Use of insulin glargine to reduce or prevent cardiovascular events in patients being treated for dysglycemia|
    GB0304822D0|2003-03-03|2003-04-09|Dca Internat Ltd|Improvements in and relating to a pen-type injector|
    EA200501420A1|2003-03-04|2006-04-28|Дзе Текнолоджи Девелопмент Компани Лтд.|Устройство доставки для лекарственной и клеточной терапии|
    AU2004218808A1|2003-03-11|2004-09-23|Novo Nordisk A/S|Pharmaceutical preparations comprising acid-stabilised insulin|
    US20040186046A1|2003-03-17|2004-09-23|Pfizer Inc|Treatment of type 1 diabetes with PDE5 inhibitors|
    CA2518776A1|2003-04-29|2004-11-11|Eli Lilly And Company|Insulin analogs having protracted time action|
    AU2004243531B2|2003-06-03|2009-11-05|Novo Nordisk A/S|Stabilized pharmaceutical peptide compositions|
    DE10325567B4|2003-06-05|2008-03-13|Mavig Gmbh|Strahlenschutzanordnung mit separierbarer Umhüllung|
    US20050106147A1|2003-08-29|2005-05-19|Robert Jordan|Method of promoting graft survival with anti-tissue factor antibodies|
    JP5518282B2|2003-09-01|2014-06-11|ノヴォノルディスクアー／エス|安定なペプチドの製剤|
    WO2005023291A2|2003-09-11|2005-03-17|Novo Nordisk A/S|Use of glp1-agonists in the treatment of patients with type i diabetes|
    WO2005028516A2|2003-09-19|2005-03-31|Novo Nordisk A/S|Albumin-binding derivatives of therapeutic peptides|
    EP1684793B1|2003-11-13|2011-09-21|Novo Nordisk A/S|Pharmaceutical composition comprising an insulinotropic glp-1 analogue, asp-insulin, and a surfactant|
    US20060287221A1|2003-11-13|2006-12-21|Novo Nordisk A/S|Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a GLP-1 peptide and an insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia|
    US20050201978A1|2003-11-17|2005-09-15|Lipton James S.|Tumor and infectious disease therapeutic compositions|
    CN1898087A|2003-12-22|2007-01-17|诺沃挪第克公司|用于储存药物液体的透明、柔性、不可渗透的塑料容器|
    US20060210614A1|2003-12-26|2006-09-21|Nastech Pharmaceutical Company Inc.|Method of treatment of a metabolic disease using intranasal administration of exendin peptide|
    WO2005067898A2|2004-01-07|2005-07-28|Nektar Therapeutics|Improved sustained release compositions for pulmonary administration of insulin|
    US20070027063A1|2004-01-12|2007-02-01|Mannkind Corporation|Method of preserving the function of insulin-producing cells|
    US20080090753A1|2004-03-12|2008-04-17|Biodel, Inc.|Rapid Acting Injectable Insulin Compositions|
    CN1276731C|2004-03-15|2006-09-27|吕南董|一种饮料|
    AU2005231359A1|2004-03-31|2005-10-20|Centocor, Inc.|Human GLP-1 mimetibodies, compositions, methods and uses|
    JP5000493B2|2004-05-20|2012-08-15|ディアメディカインコーポレイテッド|インスリン抵抗性を治療するための製薬組成物、同製薬組成物の調製においてベタネコール及びｎ−アセチルシステインを使用する方法及び同製薬組成物を含むキット|
    ZA200610041B|2004-06-01|2008-07-30|Ares Trading Sa|Method of stabilizing proteins|
    US8546326B2|2005-06-06|2013-10-01|Camurus Ab|Glp-1 analogue formulations|
    EA200700117A1|2004-06-24|2007-06-29|Инсайт Корпорейшн|N-замещенные пиперидины и их применение в качестве фармацевтических препаратов|
    JP2008504249A|2004-06-28|2008-02-14|ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ|糖尿病を治療するための方法|
    BRPI0512396A|2004-07-21|2008-03-11|Ambrx Inc|polipeptìdeos biossintéticos utilizando aminoácidos codificados não naturalmente|
    JP4538501B2|2004-08-13|2010-09-08|エフ．ホフマン−ラロシュアーゲー|ポリペプチドのｃ末端修飾|
    DE102004043153B4|2004-09-03|2013-11-21|Philipps-Universität Marburg|Erfindung betreffend GLP-1 und Exendin|
    US20060073213A1|2004-09-15|2006-04-06|Hotamisligil Gokhan S|Reducing ER stress in the treatment of obesity and diabetes|
    EP1814581B1|2004-11-12|2016-03-16|Novo Nordisk A/S|Stable formulations of peptides comprising an acylated glp-1 analogue and a basal insuline|
    EP1791554A2|2004-09-17|2007-06-06|Novo Nordisk A/S|Pharmaceutical compositions containing insulin and insulinotropic peptide|
    US7879361B2|2005-01-04|2011-02-01|Gp Medical, Inc.|Nanoparticles for drug delivery|
    JP2006137678A|2004-11-10|2006-06-01|Shionogi & Co Ltd|インターロイキン−２組成物|
    CA2586771A1|2004-11-12|2006-05-18|Novo Nordisk A/S|Stable formulations of insulinotropic peptides|
    DE102004058306A1|2004-12-01|2006-07-27|Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh|Verfahren zur Herstellung von Carboxy-terminal amidierten Peptiden|
    SE0402976L|2004-12-03|2006-06-04|Mederio Ag|Medicinsk produkt|
    CN101415439A|2004-12-22|2009-04-22|森托科尔公司|Glp-1激动剂、组合物、方法和用途|
    US20090142338A1|2005-03-04|2009-06-04|Curedm, Inc.|Methods and Compositions for Treating Type 1 and Type 2 Diabetes Mellitus and Related Conditions|
    US20080200383A1|2005-04-08|2008-08-21|Amylin Pharmaceuticals, Inc.|Pharmaceutical Formulations Comprising Incretin Peptide and Aprotic Polar Solvent|
    US8097584B2|2005-05-25|2012-01-17|Novo Nordisk A/S|Stabilized formulations of insulin that comprise ethylenediamine|
    WO2007001150A2|2005-06-27|2007-01-04|Jae-Kwan Hwang|Method for preventing and treating conditions mediated by ppar using macelignan|
    WO2007006307A2|2005-07-07|2007-01-18|Aditech Pharma Ab|Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use|
    NZ593461A|2005-08-19|2013-01-25|Astrazeneca Pharmaceuticals Lp|Exendin for treating diabetes and reducing body weight|
    JP2009507050A|2005-09-08|2009-02-19|ガストロテック・ファルマ・アクティーゼルスカブ|胆道ジスキネジーおよび／または胆道痛／不快の治療のためのｇｌｐ−１分子の使用|
    ES2370657T3|2005-09-14|2011-12-21|Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh|Escisión de precursores de insulinas mediante una variante de tripsina.|
    AU2006292377B2|2005-09-20|2011-03-03|Emisphere Technologies, Inc.|Use of a DPP-IV inhibitor to reduce hypoglycemic events|
    WO2007038540A1|2005-09-26|2007-04-05|Medtronic, Inc.|Prosthetic cardiac and venous valves|
    KR101105871B1|2005-09-27|2012-01-16|주식회사엘지생명과학|인 난포자극호르몬의 안정한 용액 제형|
    DE102005046113A1|2005-09-27|2007-03-29|Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh|Verfahren zur Amidierung von Polypetiden mit C-terminalen basischen Aminosäuren unter Verwendung spezifischer Endoproteasen|
    US8084420B2|2005-09-29|2011-12-27|Biodel Inc.|Rapid acting and long acting insulin combination formulations|
    WO2007044867A2|2005-10-11|2007-04-19|Huntington Medical Research Institutes|Imaging agents and methods of use thereof|
    CN103211230A|2005-10-24|2013-07-24|雀巢技术公司|膳食纤维制剂和施用方法|
    CN101309668A|2005-11-30|2008-11-19|健乐克斯医药公司|经口吸收的药物制剂和用药方法|
    US20100029558A1|2005-12-06|2010-02-04|Bristow Cynthia L|Alpha1 proteinase inhibitor peptides methods and use|
    ES2390286T3|2005-12-16|2012-11-08|Nektar Therapeutics|Conjugados poliméricos de GLP-1|
    EP2913056A1|2006-01-05|2015-09-02|The University of Utah Research Foundation|Methods and compositions related to improving properties of pharmacological agents targeting nervous system|
    US8343914B2|2006-01-06|2013-01-01|Case Western Reserve University|Fibrillation resistant proteins|
    WO2007082381A1|2006-01-20|2007-07-26|Diamedica Inc.|Compositions containing -bethanechol and their use in the treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, glucose intolerance and related disorders|
    US20070191271A1|2006-02-10|2007-08-16|Dow Pharmaceutical Sciences|Method for stabilizing polypeptides lacking methionine|
    WO2007095288A2|2006-02-13|2007-08-23|Nektar Therapeutics|Methionine-containing protein or peptide compositions and methods of making and using|
    WO2007098479A2|2006-02-21|2007-08-30|University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey|Localized insulin delivery for bone healing|
    EP2241327A1|2006-03-15|2010-10-20|Novo Nordisk A/S|Mixtures of Amylin and Insulin|
    TW200806317A|2006-03-20|2008-02-01|Wyeth Corp|Methods for reducing protein aggregation|
    WO2007113205A1|2006-04-03|2007-10-11|Novo Nordisk A/S|Glp-1 peptide agonists|
    CN101454019A|2006-04-12|2009-06-10|百达尔公司|速效和长效胰岛素联合制剂|
    NZ571862A|2006-04-13|2011-10-28|Ipsen Pharma Sas|Pharmaceutical composition comprising HGLP-1, a zinc divalent metal ion and a solvent|
    US20090099064A1|2006-06-08|2009-04-16|Diabecore Medical Inc.,|Derivatized insulin oligomers|
    DE102006031962A1|2006-07-11|2008-01-17|Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh|Amidiertes Insulin Glargin|
    JP2009544716A|2006-07-27|2009-12-17|ノバルティスアクチエンゲゼルシャフト|肺送達のためのインスリン含有エアロゾル化可能製剤|
    WO2008021560A2|2006-08-17|2008-02-21|Amylin Pharmaceuticals, Inc.|Dpp-iv resistant gip hybrid polypeptides with selectable properties|
    WO2008023050A1|2006-08-25|2008-02-28|Novo Nordisk A/S|Acylated exendin-4 compounds|
    KR20090047546A|2006-09-07|2009-05-12|니코메드 게엠베하|당뇨병을 위한 조합 치료|
    JP5864834B2|2006-09-22|2016-02-17|ノボ・ノルデイスク・エー／エス|プロテアーゼ耐性のインスリンアナログ|
    WO2008124522A2|2007-04-04|2008-10-16|Biodel, Inc.|Amylin formulations|
    PL2157967T3|2007-04-23|2013-06-28|Intarcia Therapeutics Inc|Formulacje zawiesinowe peptydów insulinotropowych i ich zastosowania|
    WO2008145323A1|2007-05-31|2008-12-04|F. Hoffmann-La Roche Ag|Pharmaceutical formulation for interferons|
    WO2008151736A1|2007-06-14|2008-12-18|Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh|Zweikammerkarpule mit aufsatz|
    CN101678174A|2007-06-14|2010-03-24|塞诺菲-安万特德国有限公司|双室卡普耳|
    US9173991B2|2007-07-02|2015-11-03|Roche Diabetes Care, Inc.|Device for drug delivery|
    EP2581441A1|2007-08-09|2013-04-17|Genzyme Corporation|Method of treating autoimmune disease with mesenchymal stem cells|
    ES2558930T3|2007-08-13|2016-02-09|Novo Nordisk A/S|Análogos de la insulina de acción rápida|
    CN101366692A|2007-08-15|2009-02-18|江苏豪森药业股份有限公司|一种稳定的艾塞那肽制剂|
    GB0717388D0|2007-09-07|2007-10-17|Uutech Ltd|Use of GIP for the treatment of disorders associated with dysfunctional synaptic transmission|
    GB0717399D0|2007-09-07|2007-10-17|Uutech Ltd|Use of GLP-1 analogues for the treatment of disorders associated with dysfunctional synaptic transmission|
    JP2010539050A|2007-09-11|2010-12-16|モンドバイオテックラボラトリーズアクチエンゲゼルシャフト|治療剤としてのｃｇｒｐ|
    UA101484C2|2007-11-01|2013-04-10|Мерк Сероно С.А.|Lh liquid formulations|
    EP2217621B1|2007-11-08|2015-04-22|Novo Nordisk A/S|Insulin derivative|
    PL2209800T3|2007-11-16|2013-12-31|Novo Nordisk As|Stabilne kompozycje farmaceutyczne zawierające liraglutyd i degludec|
    CN101444618B|2007-11-26|2012-06-13|杭州九源基因工程有限公司|含有艾塞那肽的药物制剂|
    CN102026666B|2007-12-11|2013-10-16|常山凯捷健生物药物研发（河北）有限公司|促胰岛素肽缀合物制剂|
    EP2234644B1|2008-01-04|2013-07-31|Biodel, Inc.|Insulin formulations for insulin release as a function of tissue glucose levels|
    DE102008003568A1|2008-01-09|2009-07-16|Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh|Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil|
    CN101970476B|2008-01-09|2014-08-27|塞诺菲-安万特德国有限公司|具有超延迟时效特征的胰岛素衍生物|
    EP2229407B1|2008-01-09|2016-11-16|Sanofi-Aventis Deutschland GmbH|Neue insulinderivate mit extrem verzögertem zeit- / wirkungsprofil|
    DE102008003566A1|2008-01-09|2009-07-16|Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh|Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil|
    EP2249869B1|2008-02-08|2011-09-07|BioGeneriX AG|Liquid formulation of fsh|
    EP2240155B1|2008-02-13|2012-06-06|Intarcia Therapeutics, Inc|Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents|
    KR101556514B1|2008-02-19|2015-10-02|바이오콘 리미티드|효모에서 발현된 정제된 이형 인슐린을 수득하는 방법|
    TWI394580B|2008-04-28|2013-05-01|Halozyme Inc|超快起作用胰島素組成物|
    EP2288918A1|2008-05-23|2011-03-02|Amylin Pharmaceuticals, Inc.|Glp-1 receptor agonist bioassays|
    TWI451876B|2008-06-13|2014-09-11|Lilly Co Eli|聚乙二醇化之離脯胰島素化合物|
    EP2926825A1|2008-06-27|2015-10-07|Duke University|Therapeutic agents comprising elastin-like peptides|
    DK2346551T3|2008-08-30|2021-03-01|Sanofi Aventis Deutschland|Cylinderampul og kanylesystem til denne|
    US20100069292A1|2008-09-02|2010-03-18|Biodel, Inc.|Insulin with a basal release profile|
    WO2010030670A2|2008-09-10|2010-03-18|Genentech, Inc.|Compositions and methods for the prevention of oxidative degradation of proteins|
    CN101670096B|2008-09-11|2013-01-16|杭州九源基因工程有限公司|含有艾塞那肽的药物制剂|
    CN106539756A|2008-10-15|2017-03-29|精达制药公司|高浓缩药物颗粒、制剂、混悬剂及其应用|
    WO2010043566A2|2008-10-17|2010-04-22|Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh|Kombination von einem insulin und einem glp-1-agonisten|
    DE102008053048A1|2008-10-24|2010-04-29|Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh|Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten|
    WO2010049488A1|2008-10-30|2010-05-06|Novo Nordisk A/S|Treating diabetes melitus using insulin injections with less than daily injection frequency|
    JP2009091363A|2008-11-21|2009-04-30|Asahi Kasei Pharma Kk|Ｐｔｈの安定化水溶液注射剤|
    DK3254616T3|2009-02-04|2021-09-06|Sanofi Aventis Deutschland|Medicinsk anordning og fremgangsmåde for tilvejebringelse af oplysninger til glykæmisk kontrol|
    EA029759B1|2009-02-13|2018-05-31|Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх|Антидиабетические лекарственные средства, содержащие ингибитор dpp-4 необязательно в комбинации с другими антидиабетическими средствами|
    US20120231022A1|2009-05-28|2012-09-13|Amylin Pharmaceuticals, Inc.|Glp-1 receptor agonist compounds for sleep enhancement|
    SI2451437T1|2009-07-06|2017-03-31|Sanofi-Aventis Deutschlad Gmbh|Vodni pripravki, ki vsebujejo metionin|
    WO2011003820A1|2009-07-06|2011-01-13|Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh|Hitze- und schüttelstabile insulinzubereitungen|
    JP5675799B2|2009-07-06|2015-02-25|サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング|遅効性インスリン製剤|
    US8709400B2|2009-07-27|2014-04-29|Washington University|Inducement of organogenetic tolerance for pancreatic xenotransplant|
    PE20121170A1|2009-07-31|2012-09-10|Sanofi Aventis Deutschland|Composicion de insulina de accion prolongada|
    US8642548B2|2009-08-07|2014-02-04|Mannkind Corporation|Val GLP-1 composition and method for treating functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome|
    AR078161A1|2009-09-11|2011-10-19|Hoffmann La Roche|Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.|
    US20110118178A1|2009-11-13|2011-05-19|Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh|Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to insulin glargine and metformin|
    PE20121316A1|2009-11-13|2012-10-05|Sanofi Aventis Deutschland|Composicion farmaceutica que comprende un agonista de glp-1 y metionina|
    PL2329848T5|2009-11-13|2019-12-31|Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh|Liksysenatyd z insuliną glargine i metforminą jako terapia skojarzona do leczenia cukrzycy typu 2|
    SI2324853T1|2009-11-13|2015-12-31|Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh|Liksisenatid kot dodatek metforminu pri zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2|
    US20110118180A1|2009-11-13|2011-05-19|Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh|Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to metformin|
    EP2498802B1|2009-11-13|2015-01-07|Sanofi-Aventis Deutschland GmbH|Pharmazeutische zusammensetzung umfassend einen glp-1-agonisten, ein insulin und methionin|
    WO2011075623A1|2009-12-18|2011-06-23|Latitude Pharmaceuticals, Inc.|One - phase gel compos ition compri s ing phos pholi pids|
    EP2359843A1|2010-01-21|2011-08-24|Sanofi|Pharmaceutical composition for treating a metabolic syndrome|
    CN102770153B|2010-02-22|2014-05-07|卡斯西部储备大学|呈可溶和结晶形式的长效胰岛素类似物制剂|
    AR081066A1|2010-04-02|2012-06-06|Hanmi Holdings Co Ltd|Conjugado de insulina donde se usa un fragmento de inmunoglobulina|
    AR080884A1|2010-04-14|2012-05-16|Sanofi Aventis|Conjugados de insulina-sirna|
    US8637458B2|2010-05-12|2014-01-28|Biodel Inc.|Insulin with a stable basal release profile|
    AU2011202239C1|2010-05-19|2017-03-16|Sanofi|Long-acting formulations of insulins|
    WO2011144674A2|2010-05-20|2011-11-24|Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh|PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND SBE4-ß-CYD|
    EP2389945A1|2010-05-28|2011-11-30|Sanofi-Aventis Deutschland GmbH|Pharmaceutical composition comprising AVE0010 and insulin glargine|
    WO2011160066A1|2010-06-17|2011-12-22|Regents Of The University Of Minnesota|Production of insulin producing cells|
    US8532933B2|2010-06-18|2013-09-10|Roche Diagnostics Operations, Inc.|Insulin optimization systems and testing methods with adjusted exit criterion accounting for system noise associated with biomarkers|
    US20130137645A1|2010-07-19|2013-05-30|Mary S. Rosendahl|Modified peptides and proteins|
    SG187904A1|2010-08-30|2013-04-30|Sanofi Aventis Deutschland|Use of ave0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus type 2|
    WO2012055967A2|2010-10-27|2012-05-03|Novo Nordisk A/S|Treating diabetes melitus using insulin injections administered with varying injection intervals|
    WO2012065996A1|2010-11-15|2012-05-24|Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh|PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND MALTOSYL-ß-CYCLODEXTRIN|
    WO2012066086A1|2010-11-17|2012-05-24|Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh|PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND SULFOBUTYL ETHER 7-ß-CYCLODEXTRIN|
    JP2013545782A|2010-12-14|2013-12-26|ノヴォノルディスクアー／エス|長時間作用型インスリンと組み合わせた速効型インスリン|
    JP6381914B2|2011-02-02|2018-08-29|サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング|２型糖尿病患者における低血糖の予防|
    WO2012125569A2|2011-03-11|2012-09-20|Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc.|Anti-cd40 antibodies and uses thereof|
    US20120277147A1|2011-03-29|2012-11-01|Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh|Prevention of hypoglycaemia in diabetes mellitus type 2 patients|
    PL2707017T3|2011-05-13|2016-03-31|Sanofi Aventis Deutschland|Liksisenatyd i metformina do leczenia cukrzycy typu 2|
    US8735349B2|2011-05-13|2014-05-27|Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh|Method for improving glucose tolerance in a diabetes type 2 patient of younger than 50 years and having postprandial plasma glucose concentration of at least 14 mmol/L|
    US20130040878A1|2011-05-13|2013-02-14|Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh|Pharmaceutical combination for use in the treatment of diabetes type 2 patients|
    US9821032B2|2011-05-13|2017-11-21|Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh|Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin|
    US20140220134A1|2011-06-24|2014-08-07|Astrazeneca Pharamceuticals LP|Method for treating diabetes with extended release formulation of glp-1 receptor agonists|
    CA2846413C|2011-08-29|2021-11-02|Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh|Pharmaceutical combination for use in glycemic control in diabetes type 2 patients|
    PT2763690E|2011-10-04|2016-03-23|Sanofi Aventis Deutschland|Lixisenatido para utilização no tratamento de estenose e/ou obstrução no sistema ductal pancreático|
    US20130096059A1|2011-10-04|2013-04-18|Jens Stechl|Glp-1 agonist for use in the treatment of stenosis or/and obstruction in the biliary tract|
    WO2013060850A1|2011-10-28|2013-05-02|Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh|Treatment protocol of diabetes type 2|
    US8901484B2|2012-04-27|2014-12-02|Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh|Quantification of impurities for release testing of peptide products|
    US9522235B2|2012-05-22|2016-12-20|Kaleo, Inc.|Devices and methods for delivering medicaments from a multi-chamber container|
    AR092862A1|2012-07-25|2015-05-06|Hanmi Pharm Ind Co Ltd|Formulacion liquida de insulina de accion prolongada y un peptido insulinotropico y metodo de preparacion|
    TW201927333A|2013-02-04|2019-07-16|法商賽諾菲公司|胰島素類似物及／或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物|
    GB201303771D0|2013-03-04|2013-04-17|Midatech Ltd|Nanoparticles peptide compositions|
    AU2014283423B2|2013-06-17|2019-03-14|Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh|Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation|
    TW201605489A|2013-10-25|2016-02-16|賽諾菲公司|賴谷胰島素（ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｌｕｌｉｓｉｎｅ）的穩定調配物|WO2010043566A2|2008-10-17|2010-04-22|Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh|Kombination von einem insulin und einem glp-1-agonisten|
    PE20121316A1|2009-11-13|2012-10-05|Sanofi Aventis Deutschland|Composicion farmaceutica que comprende un agonista de glp-1 y metionina|
    SG187904A1|2010-08-30|2013-04-30|Sanofi Aventis Deutschland|Use of ave0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus type 2|
    MA41138A|2014-12-12|2017-10-17|Sanofi Aventis Deutschland|Formulation contenant un rapport fixe d'insuline glargine/lixisénatide|
    TN2017000373A1|2015-03-13|2019-01-16|Sanofi Aventis Deutschland|Treatment type 2 diabetes mellitus patients|
    TW201705975A|2015-03-18|2017-02-16|賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司|第２型糖尿病病患之治療|
    AU2016379403B2|2015-12-23|2020-03-12|The Johns Hopkins University|Long-acting GLP-1r agonist as a therapy of neurological and neurodegenerative conditions|
    GB201620611D0|2016-12-05|2017-01-18|Univ Of Lancaster|Treatment of neurological diseases|
    KR102282240B1|2018-12-06|2021-07-28|경상국립대학교산학협력단|지속형 엑센딘-4 및 이의 용도|
    法律状态:
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    EP11179784||2011-09-01||
    [返回顶部]